Η ενδοκυττάρια οδός μετακίνησης του EGFR στον καρκίνο του παχέος εντέρου

Abstract

Autophagy has been identified as a catabolic mechanism in cells but its' role in cancer remains controversial. Autophagy has been characterized either as tumor suppressor or inducer mechanism in many tumor types. Monoclonal antibodies against EGFR (cetuximab and panitumumab) represent a major step in the treatment of mCRC. Several studies propose that cetuximab and panitumumab trigger autophagy which reveals a potential resistance mechanism to these agents. The last few years immunotherapy appears to be a novel promising strategy for the treatment of patients with solid tumors, including colorectal cancer. Checkpoint inhibitors, such as anti-PD1 (Nivolumab and Pembrolizumab) and anti-CTLA-4 (Ipilimumab) antibodies have already been developed and applied in mCRC patients with MSI-H phenotype. The association between mtBRAF and autophagy or MSI status has already been characterized. In our study, we identify the autophagy initiation through anti-EGFR monoclonal antibodies and checkpoint inhibitors in colorectal carcinoma cell lines according to microsatellite status. The combination of autophagy inhibition, anti-EGFR antibodies and checkpoint inhibitors as well as autophagy targeting, MEK inhibition and anti-EGFR antibodies or checkpoint inhibitors appears to be the best treatment approach for microsatellite instability high and stable colorectal cancer cell lines, respectively. Both combinatorial approaches reduce cell viability through the induction of apoptotic cell death. The findings of this study point out the importance of different approach for the treatment of BRAF mutant metastatic colorectal cancers based on their microsatelite instability phenotype.

Η αυτοφαγία αποτελεί έναν καταβολικό μηχανισμό για τα κύτταρα, όπου ο ρόλος της στον καρκίνο παραμένει αμφιλεγόμενος. Η αυτοφαγία έχει χαρακτηριστεί είτε ως ένας μηχανισμός καταστολής είτε ως ένας μηχανισμός που επάγει την ανάπτυξη των όγκων σε διάφορους τύπους καρκίνου. Τα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του EGFR (cetuximab και panitumumab) αντιπροσωπεύουν ένα σημαντικό βήμα στη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου (mCRC). Αρκετές μελέτες προτείνουν ότι το αντισώματα αυτά ενεργοποιούν την αυτοφαγία ως έναν πιθανό μηχανισμό αντίστασης σε αυτούς τους παράγοντες. Τα τελευταία χρόνια, η ανοσοθεραπεία φαίνεται να είναι μια νέα υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική για ασθενών με συμπαγείς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του παχέος εντέρου. Αναστολείς σημείων ελέγχου ή checkpoint inhibitors, όπως τα αντι-ΡD-1 (Nivolumab και Pembrolizumab) και τα αντι-CTLA-4 (Ipilimumab) αντισώματα έχουν ήδη αναπτυχθεί και εφαρμοστεί σε ασθενείς με mCRC που χαρακτηρίζονται από φαινότυπο υψηλής μικροδορυφορικής αστάθειας ή MSI-H. Η σχέση μεταξύ του μεταλλαγμένου BRAF και της αυτοφαγίας ή της κατάστασης MSI-Η έχει ήδη φανεί σε πολλές μελέτες. Στη παρούσα μελέτη, μελετήσαμε την έναρξη της αυτοφαγίας μέσω μονοκλωνικών αντισωμάτων έναντι του EGFR καθώς και αναστολέων σημείων ελέγχου σε κυτταρικές σειρές καρκίνου του παχέος εντέρου σύμφωνα με την κατάσταση μικροδορυφόρικής αστάθειας. Ο συνδυασμός αναστολέων της αυτοφαγίας, αντισωμάτων αντι-EGFR και αναστολέων σημείων ελέγχου καθώς και αναστολή της αυτοφαγίας μαζί με αναστολή της ΜΕΚ και αντι-EGFR αντισωμάτων ή αναστολέων σημείων ελέγχου φαίνεται να είναι η καλύτερη θεραπευτική προσέγγιση για κυτταρικές σειρές καρκίνου του παχέος εντέρου βασιζόμενη στο φαινότυπο μικροδορυφορικής αστάθειας. Και οι δύο συνδυαστικές προσεγγίσεις μειώνουν τη βιωσιμότητα των κυττάρων μέσω της επαγωγής του αποπτωτικού κυτταρικού θανάτου. Τα ευρήματα αυτής της μελέτης υπογραμμίζουν τη σημασία της διαφορετικής προσέγγισης για τη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου βασιζόμενο στην μετάλλαξη του BRAF καθώς και το φαινότυπο μικροδορυφορικής αστάθειας.