Σύνθεση αμιδικών παραγώγων φυσικών αμινοξέων και αναλόγων τους και μελέτη των παραγώγων αυτών ως εν δυνάμει αναστολέων της αυτοταξίνης

Abstract

Autotaxin (ATX), a glycoprotein (~ 125 kDa) isolated as an autocrine motility factor from melanoma cells, belongs to a seven-membered family of ectonucleotide pyrophosphatase / phosphodiesterase (ENPP), and exhibits lysophospholipase D activity. ATX is responsible for the hydrolysis of lysophosphatidylcholine (LPC) to produce the bioactive lipid lysophosphatidic acid (LPA), which is upregulated in a variety of pathological inflammatory conditions, including fibrosis, cancer, liver toxicity, thrombosis etc. Given its role in human disease, the ATX-LPA axis is an interesting target for therapy, and the development of novel potent ATX inhibitors is of great importance. In the present work a novel class of ATX inhibitors, optically active derivatives of 2-pyrrolidinone and pyrrolidine heterocycles were synthesized. Some of them exhibited interesting in vitro activity, namely the hydroxamic acid 7 (IC50 700 nM), while the boronic acid derivatives 4α (IC50 50 nM), 4β (IC50 120 nM), 4γ (IC50 180 nM) and 4 (IC50 35 nM) were found to be potent inhibitors of ATX.

Η αυτοταξίνη (ΑΤΧ), μια γλυκοπρωτεΐνη (~125 kDa) που απομονώθηκε ως αυτοκρινής παράγοντας κινητικότητας από κύτταρα μελανώματος, ανήκει σε μια επταμελή οικογένεια εξωνουκλεοτιδίων πυροφωσφατάσης / φωσφοδιεστεράσης (ΕΝΡΡ) και έχει δράση λυσοφωσφολιπάσης D. H ATX είναι υπεύθυνη για την υδρόλυση της λυσοφωσφατιδυλοχολίνης (LPC) και την παραγωγή του βιοδραστικού λιπιδίου λυσοφωσφατιδικού οξέος (LPA), το οποίο υπερεκφράζεται σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις φλεγμονής, όπως ίνωση, καρκίνος, ηπατική τοξικότητα, θρόμβωση και άλλα. Εξ αιτίας αυτής της δράσης, ο άξονας ATX-LPA αποτελεί έναν ενδιαφέροντα θεραπευτικό στόχο και η ανάπτυξη νέων ισχυρών αναστολέων για την ΑΤΧ αποκτά μεγάλο ενδιαφέρον. Στην παρούσα εργασία συντέθηκαν νέες ενώσεις, οπτικώς ενεργά παράγωγα των ετεροκυκλικών δακτυλίων της 2-πυρρολιδινόνης και της πυρρολιδίνης. Μερικές από αυτές επέδειξαν ενδιαφέρουσα in vitro ανασταλτική δραστικότητα έναντι της ΑΤΧ, όπως το υδροξαμικό οξύ 7, ενώ ισχυροί αναστολείς αποδείχθηκαν τα παράγωγα του βορονικού οξέος 4α, 4β, 4γ και κυρίως η ένωση 4, όπως φαίνεται στον παρακάτω πίνακα.