Διερεύνηση του μοριακού μονοπατιού και της κλινικής συσχέτισης του αυξητικού παράγοντα της ινσουλίνης τύπου Ι σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα

Abstract

Insulin-like growth factor 1(IGF-1) signaling pathway has been suggested as an important oncogenic mediator in various malignancies, including lung cancer. In this study, we aimed to evaluate serum levels of IGF-1, IGF-2 and IGF Binding Protein 3 (IGF-BP3) before and after chemotherapy or chemoradiotherapy treatment in patients with locally advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and their potential correlation with response to therapy and patient survival. Methods: Seventy-three patients with stage III/IV NSCLC were included in the study. Expression of IGF1, IGF2, and IGFBP3 was evaluated in peripheral blood samples in two separate time points, at baseline and 3 months post treatment. Analysis and quantification of circulating levels of IGF-1, IGF-2, IGF-BP3 were performed by total ELISA technique. IGF-1/IGF-BP3 ratio is considered an indicator of IGF-1bioavailability. Results: In univariate analysis, the median value of IGF-1 after treatment (130.80 vs 98.00 ng/ml, p=0.087), and the median ratio of IGF-1/IGF-BP3 (0.01044 vs 0.00678,p=0.056) were higher in responders. Further analysis of the variation of each biomarker before and after treatment showed that the median value of IGF-1 was decreased after treatment in the total population (125.82 from 133.4 ng/ml, p=0.087), albeit no difference was found between subgroups. In addition, the median value of IGF-1/IGF-BP3 ratio was found to be lower after treatment in the total population (0.01006 from 0.01252, p=0.011). Importantly, the post-treatment value of the ratio was significantly reduced in responders (0.01044 from 0.01255, p=0.02). No correlation was found between variation in biomarker values, patient OS and PFS. Conclusions: In a cohort of patients with stage III/IV NSCLC treated with chemotherapy or chemoradiotherapy, reduction of IGF-1/IGF-BP3 ratio, which is anindicator of IGF-1 bioavailability, was statistically significant in patients that responded to treatment. If validated in larger cohorts, our results support the use ofIGF-1/IGFBP3 as a predictive tool for response to chemotherapy in NSCLC.

Ο Insulin-like growth factor–1 (IGF-1) έχει προταθεί ως σημαντικό σηματοδοτικό μονοπάτι παθογένεσης διαφόρων κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του πνεύμονα. Μέθοδοι: Εβδομήντα τρεις ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (ΜΜΚΠ) συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Η έκφραση των IGF1, IGF2, και IGFBP3 αξιολογήθηκε σε δείγματα περιφερικού αίματος, πριν την έναρξη οποιασδήποτε θεραπείας και 3 μήνες μετά. Η ανάλυση και η ποσοτικοποίηση των κυκλοφορούντων επιπέδων των IGF-1,IGF-2,και IGF-BP3 έγιναν με τεχνική ELISA. Σκοπός: Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η αξιολόγηση των επιπέδων των παραγόντων IGF-1, IGF-2 και IGF-BP3 στον ορό πριν και μετά τη χορήγηση θεραπείας ασθενών με τοπικά προχωρημένο/μεταστατικό ΜΜΚΠ και η συσχέτισή τους με την ανταπόκριση στη θεραπεία και την επιβίωση. Αποτελέσματα: Στη μονοπαραγοντική ανάλυση, η διάμεση τιμή του IGF-1 μετά τη θεραπεία (130.80 έναντι 98.00 ng/ml, p=0.087) και ο διάμεσος λόγος IGF-1/IGF-BP3(0.01044 έναντι 0.00678, p=0.056) ήταν υψηλότεροι στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία. Η διάμεση τιμή του IGF-1 μειώθηκε μετά τη θεραπεία στο σύνολο των ασθενών (125.82 από 133.4 ng/ml, p=0.087), αν και δε βρέθηκε διαφορά ανάμεσα στις υποομάδες. Επιπρόσθετα, η διάμεση τιμή του λόγου IGF1/IGF-BP3 βρέθηκε να είναι χαμηλότερη μετά τη θεραπεία στο σύνολο των ασθενών(0.01006 από 0.01252, p=0.011). Ο λόγος IGF-1/IGF-BP3 μετά τη θεραπεία μειώθηκε σημαντικά στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία (0.01044 από 0.01255, p=0.02). Δε βρέθηκε συσχέτιση ανάμεσα στη διακύμανση στις τιμές των βιοδεικτών και στην συνολική επιβίωση (OS) ή στο διάστημα ελεύθερο νόσου των ασθενών (PFS). Συμπεράσματα: Σε μια κοόρτη ασθενών με ΜΜΚΠ σταδίου III/IV που αντιμετωπίστηκαν με χημειοθεραπεία ή χημειοακτινοθεραπεία, η μείωση του λόγουIGF-1/IGF-BP3, που είναι δείκτης της βιοδιαθεσιμότητας του IGF-1, ήταν στατιστικά σημαντική σε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία. Αν επιβεβαιωθούν σε μεγαλύτερες ομάδες ασθενών, τα ευρήματά μας υποστηρίζουν τη χρήση του λόγουIGF-1/IGFBP3 ως ένα εργαλείο πρόβλεψης της ανταπόκρισης στη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με ΜΜΚΠ.