Σύγκριση μοριακά στοχευμένων θεραπειών πρώτης γραμμής στο μεταστατικό καρκίνωμα του νεφρού: μετα-ανάλυση

Abstract

Better understanding of renal cell carcinogenesis has led to the development of molecular therapies targeting the VEGF and mTOR pathways, as well as immunotherapeutic agents (ICPIs) up-regulating the host immune response, resulting in significant improvement in overall survival and quality of life in patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC).Objective. Direct and indirect comparison of targeted agents used in first-line treatment in mccRCC.Methods. A systematic literature review was conducted in order to identify randomized controlled studies (RCS) in the first-line therapy for mRCC. The outcomes analysed were overall survival (OS), progression-free survival (PFS), objective response rate (ORR) and some adverse events (AEs). A network meta-analysis was conducted comparing OS and PFS Hazard Ratios (HRs) and ORR and AEs Odds Ratios (ORs).Results. Treatment’s efficacy: Nivolumab/Ipilimumab (NIV/IPI) and sorafenib (SOR), compared to placebo, prolonged OS (HRs 0.63 and 0.77, respectively). Axitinib (AXI), cabozantinib (CAB), temsirolimus (TEM), pazopanib (PAZ), TEM/IFN and tivozanib (TIV) also prolonged OS, but not significantly (HRs 0.77, 0.80, 0.89, 0.91, 0.93 and 0.96, respectively). CAB, sunitinib (SUN), AXI, TIV, PAZ, SOR and EVE demonstrated significant superiority in terms of PFS (HRs 0.17, 0.36, 0.37, 0.39, 0.41, 0.48 and 0.50, respectively). As for ORR, CAB, NIV/IPI, AXI, PAZ, BEV/IFNα, SUN, TIV and SOR presented significant improvement, compared to placebo (ORs 27.99, 20.72, 16.39, 14.95, 11.87, 10.54, 9.75 and 6.01, respectively). Treatment’s safety: TEM, EVE, BEV and NIV/IPI have had the best profile of AEs G 3/4 (OR 1.88, 1.99, 2.14 and 2.64, respectively). AEs leading to discontinuation of therapy were lower in TIV, TEM and SOR (ORs 0.52, 1.17 and 1.27, respectively). Hypertension events occurred mostly with AXI, CAB, TIV, PAZ, SUN and SOR (OR 63.30, 10.94, 6.96, 7.06, 7.07 and 4.45, respectively). HFS developed in PAZ, SOR, CAB SUN and AXI (OR 152.89, 58.23, 55.59, 26.33 and 22.33, respectively) and diarrhea mostly in AXI and SOR (OR 7.59 and 4.29, respectively).Conclusions. According to the results of this meta-analysis, NIV/IPI and CAB are indicated, with cautiousness, for front-line therapy in intermediate and high risk patients with mccRCC. AXI (with cautiousness) , PAZ, SUN, SOR, BEV/IFN and TIV are mainly preferred as first-line therapy in favorable and intermediate risk patients with mccRCC.

Σημαντικές πρόοδοι στην κατανόηση των μηχανισμών καρκινογένεσης του καρκίνου του νεφρού άνοιξαν το δρόμο εφαρμογής μοριακά στοχευμένων θεραπειών (ΣΘ). Από το 2006 μέχρι σήμερα, έγιναν αποδεκτές (FDA/EMA) 13 ΣΘ για ασθενείς με μεταστατικό διαυγοκυτταρικό καρκίνο του νεφρού (mccRCC), εκ των οποίων 8 ως θεραπείες 1ης γραμμής. Οι ΣΘ βελτίωσαν σημαντικά τη συνολική επιβί-ωση και την ποιότητα ζωής των ασθενών με mccRCC.Σκοπός: Η σύγκριση, ως προς την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια, ΣΘ που προτάθηκαν ως αρχική θεραπεία του mccRCC.Υλικό - Μεθοδολογία: Μετά συστηματική έρευνα της βιβλιογραφίας, αναγνωρίσθηκαν 19 τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες, πολυκεντρικές μελέτες, εκ των οποίων 12 ήταν φάσης ΙΙΙ και 7 φάσης ΙΙ. Τα ευρήματα των μελετών αυτών συγκρίθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητα [συνολική επιβίωση(OS), επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου (PFS ), αντικειμενική απάντηση (ORR)] και ως προς 5 κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕs). Μετα-ανάλυση(ΜΑ) δικτύου (network meta-analysis) εφαρμόσθηκε για τη σύγκριση των Hazard Ratios (HRs) των OS και PFS, καθώς και για τη σύγκριση των Odds Rations (ORs) των ORR και των AEs.Αποτελέσματα: Ως προς την αποτελεσματικότητα των θεραπειών, σημαντική παράταση της OS ,σε σχέση με placebo, παρουσίασαν η nivolumab/ipilimumab (NIV/IPI) και η sorafenib (SOR)(HRs 0,63 και 0,77,αντίστοιχα). Η axitinib (AXI), cabozantinib (CAB), temsirolimus (TEM), pazopanib(PAZ), TEM/IFNα και tivozanib (TIV) παρουσίασαν οριακά μη σημαντική παράταση της OS. Οι άλλες θεραπείες παρουσίασαν μη σημαντικές διαφορές. Σημαντική παράταση της PFS παρουσίασαν η CAB (μεγαλύτερη παράταση), SUN, AXI, TIV, PAZ, SOR και EVE (HRs 0,17, 0,36, 0,37, 0,39,0,41, 0,48 και 0,50, αντίστοιχα). Σημαντική υπεροχή ως προς την ORR, σε σχέση με placebo, παρουσίασαν η CAB (μεγαλύτερη απάντηση), NIV/IPI, AXI, PAZ, BEV/IFNα, SUN, TIV και SOR (OR 27,99, 20,72, 16,39, 14,95, 11,87, 10,54, 9,75 και 6,01, αντίστοιχα). Ως προς τις AEs, το καλύτερο προφίλ ως προς AEs G≥3 είχαν η ΤΕΜ, EVE, BEV και NIV/IPI και ως προς τη διακοπή της θεραπείας, λόγω AEs, είχαν η TIV, TEM και SOR. Αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης υπέρτασης παρουσίασαν η AXI, CAB, TIV, PAZ, SUN και SOR και εμφάνισης HFS η PAZ, SOR, CAB, SUN και AXI. Στατιστικά σημαντική πιθανότητα εμφάνισης διάρροιας παρουσίασαν η AXI και SOR (OR 5,59 και 4,29, αντίστοιχα). Συμπεράσματα: Κατά την ΜΑ, η NIV/IPI και CAB συνιστώνται, με επιφύλαξη, ως θεραπεία 1ης γραμμής, σε ασθενείς ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου. Κατά σειρά προτίμησης, η AXI (με επιφύλαξη), PAZ, SUN, SOR, BEV/IFNα και TIV συνιστώνται ως 1ης γραμμής θεραπείες σε mccRCC, ιδίως σε ασθενείς χαμηλού και ενδιάμεσου κινδύνου.