Ο ρόλος των οδών μεταγωγής σήματος Hedgehog και Notch στον γυναικολογικό καρκίνο

Abstract

The aim of this study was to investigate the prognostic value of the Hedgehog (Gli, Patched-1, Shh, Smo) and Notch (Jag1, Notch2, Notch3) pathway members, in comparison to a panel of proteins (ER, PgR, HER2/neu, Ki67, p53, p16, PTEN and MMR) previously suggested to be involved in the pathogenesis of endometrial cancer, in association with clinical outcome and standard clinicopathological characteristics. A total of 204 patients with histological diagnosis of endometrial cancer treated from 2004 to 2013 were included. The evaluation of protein expression was assessed by immunohistochemistry. Univariate analysis showed that higher Ki67 labeling, expression of PTEN, p16, Notch2 and Notch3 proteins, as well as MMR proficiency were associated with increased relapse and mortality rate. Additionally, Patched-1 protein expression was associated with worse DFS, while p53 overexpression was associated with worse OS. In multivariate analyses, patients with MMR proficient tumors had more than double risk for death than patients with MMR deficient (MMRd) tumors (adjusted HR = 2.19, 95% CI 1.05–4.58, p = 0.036). Jag1 positivity conferred reduced mortality risk (HR = 0.48, 95% CI 0.23–0.97, p = 0.042). However, as shown by hierarchical clustering, patients fared better when their tumors expressed high Jag1 protein in the absence of Notch2 and Notch3, while they fared worse when all three proteins were highly expressed. Patched-1 positivity conferred higher risk for relapse (HR = 2.04, 95% CI 1.05–3.96, p = 0.036). Aberrant expression of key components of the Notch and Hedgehog signaling pathways, as well as MMRd may serve as independent prognostic factors for recurrence and survival in patients with endometrial cancer.

Σκοπός αυτής της μελέτης ήταν η διερεύνηση της προγνωστικής αξίας κύριων μελών των οδών μεταγωγής σήματος Hedgehog (Gli, Patched-1, Shh, Smo) και Notch (Jag1, Notch2, Notch3), καθώς και μιας ομάδας πρωτεϊνών (ER, PgR , HER2/neu, Ki67, p53, p16, PTEN και MMR) που έχει φανεί ότι εμπλέκονται στην παθογένεση του καρκίνου του ενδομητρίου, σε σχέση με την κλινική έκβαση και κλασικά κλινικοπαθολογοανατομικά χαρακτηριστικά. Συνολικά, 204 ασθενείς με καρκίνο του ενδομητρίου που υποβλήθηκαν σε χειρουργείο από το 2004 έως το 2013 συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη. Η αξιολόγηση της πρωτεϊνικής έκφραση των παραπάνω μορίων έγινε με ανοσοϊστοχημεία. Στην μονοπαραγοντική ανάλυση φάνηκε ότι η υψηλότερη έκφραση του Ki67, η έκφραση των πρωτεϊνών PTEN, p16, Notch2 και Notch3, καθώς και η επάρκεια του MMR σχετίστηκαν με αυξημένα ποσοστά υποτροπής και θνητότητας. Επιπλέον, η έκφραση της πρωτεΐνης Patched-1 σχετίστηκε με δυσμενέστερο DFS, ενώ η υπερέκφραση της p53 με δυσμενέστερο OS. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, οι ασθενείς με MMR επαρκείς όγκους είχαν πάνω από διπλάσιο κίνδυνο θανάτου σε σχέση με τους ασθενείς με MMR ανεπαρκείς όγκους (προσαρμοσμένο HR=2,19, 95% CI 1,05-4,58, p=0,036). Η θετικότητα στον Jag1 προσέδωσε μειωμένο κίνδυνο θνητότητας (HR=0,48, 95% CI 0,23-0,97, p=0,042). Ωστόσο, όπως φαίνεται από την ιεραρχική συσταδοποίηση, οι ασθενείς είχαν ευνοϊκότερη έκβαση όταν παρουσίαζαν υψηλή έκφραση της Jag1 πρωτεΐνης, απουσία των Notch2 και Notch3, ενώ δυσμενέστερη ήταν η πρόγνωση όταν και οι τρεις πρωτεΐνες είχαν υψηλή έκφραση. Η θετικότητα στην Patched-1 πρωτεΐνη σχετίστηκε με υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής (HR = 2,04, 95% CI 1,05-3,96, p = 0,036). Συμπερασματικά, η παρεκκλίνουσα έκφραση βασικών πρωτεϊνών των οδών μεταγωγής σήματος Hedgehog και Notch, καθώς και η MMRd μπορεί να αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες υποτροπής και επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο του ενδομητρίου.