Μεταβολές στις χολινεργικές οδούς του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος σε ασθενείς με καλοήθη υπερπλασία προστάτη και υπερδραστήρια κύστη

Abstract

Scientific backgroundEven though LUTS, BPH and OAB are clearly causally related, the extent to which they are and the nature of the mechanisms linking them are ill-understood. In conditions of bladder outlet obstruction (BOO), OAB is thought to be the result of detrusor overactivity (DO) generated to overcome the BOO, although alternative mechanisms in the cause of this condition seem likely, as the incidence of LUTS and OAB in elderly women matches that of men, a proportion of men with OAB have no BOO, and 30% of men with both OAB and BOO continue to have symptoms despite correcting the BOO.Aim of the studyTo identify potential effects of antimuscarinics on the prostate as well as on the bladder at both molecular and clinical level in patients with BPE-OAB.MethodsWe recruited non-neurological patients with prostate volume >30ml, predominately storage LUTS, ≥3 urgency episodes per 24h, maximum flow rate ≥10ml/s and post-void residual ≤100ml. Patients were randomized to receive either Tamsulosin or Tamsulosin+Solifenacin. Recruited patients were submitted to transrectal and transvesical ultrasonography, pressure-flow study, PSA test and completed the IPSS, bladder diary and OABq questionnaire at induction and at 6 months. At the end of the study, patients were given the choice of prostatectomy. Bladder and prostate tissue samples were evaluated at gene and proteins expression level of muscarinic (M1, M2, M3), adrenergic (Adra 1a, Adra 1d), androgenic and TRPV1 receptors. End-study changes in questionnaires scores, morphometric prostate parameters (total prostate and adenoma volumes, prostate vascular surface) as measured by TRUS and urodynamic parameters were secondary outcomes. Results A statistical significant difference was noted, in protein expression of M3 receptors in prostates of treatment naïve and asymptomatic men as well as in gene expression men receiving combination therapy. There was no difference in M2 expression while M1 expression was reduced in men receiving tamsulosin. A reduction in total prostate volume (mean: -9.5%) was noted in the combination group, as opposed to an increase in monotherapy group (+9.2%)(p<0.001). Similar changes were reflected in adenoma volume (monotherapy:+17.4% vs. combination:-12.5%, p=0.001) and in vascularity (monotherapy:+149.3% vs. combination:-19.8%, p=0.001). Both treatment regimens improved the IPSS (p=0.001) but monotherapy improved more the voiding subscale (p=0.01) while combination therapy improved the storage (p=0.024). Cystometric capacity improved in the combination group (p<0.001). PVR was increased in the combination group (+34.79%) as opposed to a decrease in the monotherapy group (-17.05%) (p=0.001).Conclusions Results of this pilot study suggest a possible role of M3 receptors in pathophysiologic mechanisms responsible for BPE/OAB. Solifenacin may affect morphometric properties of the prostate, decreasing total prostate and adenoma volume as well as vascularity. Mechanistic studies could clarify whether these reflect a molecular effect of antimuscarinics on the prostate, in parallel with their expected bladder effect.

ΕισαγωγήΕίναι γνωστό ότι τα συμπτώματα κατωτέρου ουροποιητικού (LUTS), η καλοήθης υπερπλασία του προστάτη (BPH) και το σύνδρομο της υπερδραστήριας κύστης (ΟΑΒ) συνδέονται αιτιολογικά, το μέγεθος της συσχέτισής τους όπως και ο μηχανισμός που τα διέπει παραμένει άγνωστο. Σε περιπτώσεις υποκυστικού κωλύματος, η ΟΑΒ θεωρείται ως αποτέλεσμα της εξωστηριακής υπερδραστηριότητας που δημιουργείται για να υπερνικηθεί η απόφραξη. Όμως πρέπει να υπάρχουν και άλλοι μηχανισμοί αφού ένα ποσοστό ανδρών με ΟΑΒ δεν έχουν υποκυστική απόφραξη, η συχνότητα της ΟΑΒ στους άνδρες αντιπαραβάλεται με τη συχνότητα στις γυναίκες και τέλος 30% των ανδρών με ΟΑΒ και ΒΡΗ θα συνεχίσουν να έχουν συμπτώματα ΟΑΒ ακόμα και μετά την άρση του κωλύματος. Σκοπός της μελέτηςΤα μελετηθεί η επίδραση των αντιχολινεργικών τόσο στον προστάτη όσο και στην κύστη ανδρών με ΒΡΗ και ΟΑΒ σε μοριακό και κλινικό επίπεδο.ΜέθοδοςΣτρατολογήσαμε άνδρες που με συμπτώματα ΟΑΒ επί εδάφους καλοήθους διόγκωσης προστάτη με τα εξής χαρακτηριστικά: Μέγεθος προστάτη >30ml, μέγιστη ροή ούρων ≥10ml/s, υπόλοιπο στη μετά ούρηση ≤100ml, τουλάχιστον 8 ουρήσεις ημερησίως με τουλάχιστον 3 επεισόδια έπειξης ανα 24ωρο με σκορ ≥3 της ερώτησης 4 του IPSS. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ταμσουλοσίνη ή συνδιασμό ταμσουλοσίνης – σολιφενακίνης για διάστημα 6 μηνών. Κατά την ένταξη και την ολοκλήρωση της μελέτης υπεβλήθηκαν σε ουροδυναμική και υπερηχογραφική μελέτη, συμπλήρωσαν ερωτηματολόγια (IPSS, OABq) και ημερολόγιο ούρησης. Μετά το πέρας των 6 μηνών τους δόθηκε η επιλογή της προστατεκτομής. Δείγματα ιστού χρησιμοποιήθηκαν για την ανοσοιστοχημική μελέτη των μουσκαρινικών (Μ1, Μ2, Μ3), αδρενεργικών (Adra 1a, Adra 1d), του ανδρογονικού και του TRPV1 υποδοχέων. Αποτελεσματα Βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά την πρωτεϊνική έκφραση του Μ3 στον προστατικό ιστό ασυμπτωματικών και συμπτωματικών ανδρών, όπως και στους άνδρες που έλαβαν συνδιαστική θεραπεία.Δεν βρέθηκε καποια διαφορά στην έκφραση του Μ2 ενώ η έκφραση του Μ1 βρέθηκε μειωμένη στους άνδρες που έλαβαν ταμσουλοσίνη. Στο κλινικό σκέλος της μελέτης βρέθηκε σημαντική μείωση του μεγέθους του προστάτη (-9.5%) των ανδρών που έλαβαν συνδιαστική αγωγή ενώ στους άνδρες που έλαβαν μονοθεραπεία με ταμσουλοσίνη παρατηρήθηκε αύξηση (+9.2%)(p<0.001). Αντίστοιχες ήταν οι μεταβολές στην ογκομέτρηση του αδενώματος (μονοθεραπεία :+17.4% έναντι συνδιαστικής θεραπείας :-12.5%, p=0.001) και στην αγγείωση του προστάτη (μονοθεραπεία:+149.3% v έναντι συνδιαστικής θεραπείας:-19.8%, p=0.001). Και οι δύο θεραπείες βελτίωσαν το σκορ του IPSS. Η ομάδα της μονοθεραπείας υπερτερεί στο σκορ ερωτημάτων κένωσης (p=0.01) σε αντίθεση με την ομάδα συνδιαστικής θεραπείας που υπερτερεί στο σκορ ερωτημάτων αποθήκευσης (p=0.024). Η κυστεομανομετρική χωρητικότητα βελτιώθηκε στην ομάδα συνδιασμού (p<0.001). Το υπόλοιπο στη μετά ούρηση αυξήθηκε στην ομάδα συνδιαστικής θεραπείας (+34.79%) ενω μειώθηκε στην ομάδα μονοθεραπείας (-17.05%) (p=0.001).ΣυμπεράσματαΤα αποτελέσματά της πιλοτικής αυτής μελέτης καταδεικνύουν τον πιθανό ρόλο των Μ3 υποδοχέων στους παθολογικούς μηχανισμούς υπεύθυνους για την ΟΑΒ σε ασθενείς με ΚΥΠ. Η σολιφενακίνη φαίνεται να έχει δράση και στον προστάτη αφού επηρεάζει το μέγεθος του αδένα και την αγγείωσή του.