Μελέτη της επίδρασης της ολοσωματικής ακτινοβόλησης με ηλεκτρόνια TSEB (Total Skin Electron Beam) στην αντιμετώπιση των δερματικών λεμφωμάτων

Abstract

The aim of the current thesis was: 1. to confirm the therapeutic effectiveness of the full 36 Gy scheme of TSEB in the management of MF 2. to evaluate the effectiveness by means of therapeutic results and toxicity of the low dose scheme TSEB of 12 Gy 3. to compare the therapeutic results and toxicity between the two treatments schemes. In our first study, we report our experience with TSEB in the management of MF and SS, as of 14 patients treated in our institution from 2011 to 2015. 8 patients received the 12 Gy (low dose) scheme while 6 patients were managed with 36 Gy (standard or full dose scheme) according to six dual field Stanford technique. The endpoints were overall response rate, duration of response and toxicity of treatment. After a median follow up of 2.5 years, we noted excellent treatment outcome,with both schemes being well tolerated and resulting in comparable response rates. The overall response rate for both treatment regimens was over 87,5%. Treatment was well tolerated with mild toxicity. The recorded toxicity of the low dose scheme was lower compared with the toxicity of the 36 Gy scheme. In our second study, we evaluated low dose TSEB for the management of MF. Fourteen (14) patients treated at ATTIKON University Hospital with low dose TSEB of 12 Gy from 2011 to 2017 according to six dual field Stanford technique. The primary endpoints were overall response rate, duration of response and toxicity of treatment. After a median follow up of 2.8 years, we recorded overall response rate of 92.3% as only one out of fourteen patients experienced no response, durable response rate of 10.5 months and mild toxicity. In conclusion both treatment schemes showed excellent treatment results by means of overall response rate. Our results were in accordance with the data of the relevant literature and nowadays low dose TSEB is considered an established radiation treatment regimen for the management of MF. It achieves acceptable therapeutic results with nearly no toxicity and combined with the fact that it can be repeated safely makes this treatment approach very attractive in the natural course of a regressive disease.

Σκοπός: Η μελέτη της αποτελεσματικότητας της ολόσωμου TSEB (Total Skin Electron Beam) ακτινοβόλησης με σχήμα κλασικής δόσης 36 Gy και με σχήμα μικρής δόσης 12 Gy σε ασθενείς με δερματικά λεμφώματα. Στην μελέτη αυτή συμπεριελήφθησαν ασθενείς με Σπογγοειδή Μυκητίαση σταδίου ΙΒ έως ΙV. Κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το θεραπευτικό αποτέλεσμα της TSEB θεραπείας από την άποψη της ανταπόκρισης της νόσου, της διάρκειας αυτής, του διαστήματος κλινικού οφέλους και της συνολικής επιβίωσης. Έγινε εκτίμηση της οξείας και απώτερης τοξικότητας της θεραπείας και σύγκριση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων και της τοξικότητας μεταξύ των δύο σχημάτων των 36 και 12 Gy. Υλικό - Μέθοδος: Είκοσι (20) ασθενείς συνολικά υποβλήθηκαν σε θεραπεία και παρακολουθήθηκαν στο πλαίσιο τακτικού μεταθεραπευτικού ελέγχου. Δεκατέσσερις (14) ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία και έλαβαν συνολική ολοσωματική δόση 12 Gy (θεραπευτικό σχήμα χαμηλής δόσης), ενώ έξι (6) ασθενείς έλαβαν δόση 36 Gy (θεραπευτικό σχήμα υψηλής δόσης). Σε κάθε ασθενή καταγράφηκε αναλυτικά ο εργαστηριακός έλεγχος σταδιοποίησης προ της έναρξης θεραπείας: βιοψία δέρματος - ανοσοφαινότυπος με ανοσοιστοχημεία, ανίχνευση κλωνικότητας με μοριακή μελέτη με PCR (κλωνικές αναδιατάξεις TCR), απεικονιστικός έλεγχος με αξονική θώρακος, αξονική άνω-κάτω κοιλίας, ανοσοφαινότυπος περιφερικού αίματος με κυτταρομετρία ροής, επίχρισμα και βιοψία μυελού σε ασθενείς σταδίου ΙΙΙ και IV και φυσικά γενική αίματος και πλήρης βιοχημικός έλεγχος. Κάθε ασθενής κατόπιν εκτίμησης και διεπιστημονικής προσέγγισης στο πλαίσιο ογκολογικού συμβουλίου, υποβλήθηκε σε πλήρη κλινική εξέταση, ενημερώθηκε ενδελεχώς για τη θεραπεία και την τοξικότητα αυτής και αφού συναίνεσε εγγράφως, υποβλήθηκε σε θεραπεία. Η θεραπεία TSEB πραγματοποιήθηκε σε γραμμικό επιταχυντή Varian 2100 C,της Μονάδας Ακτινοθεραπείας του Β’ Εργαστηρίου Ακτινολογίας του Νοσοκομείου“ATTIKON”. Η θεραπευτική δόση χορηγήθηκε σε κλάσματα των 2 Gy, με θεραπεία του ασθενούς σε έξι προκαθορισμένες θέσεις: πρόσθια, οπίσθια, δύο οπίσθιες λοξές και δύο πρόσθιες λοξές θέσεις με βάση την τεχνική “six – dual – field” ή “τεχνική Stanford”. Κάθε κλάσμα ακτινοθεραπείας χορηγήθηκε σε δύο ημέρες: 1 Gy με τον ασθενή στην πρόσθια και στις δύο οπίσθιες λοξές θέσεις και 1 Gy την επόμενη ημέρα, με τον ασθενή στην οπίσθια και στις δύο πρόσθιες λοξές θέσεις. Για κάθε ασθενή τις τέσσερις πρώτες ημέρες θεραπείας προηγήθηκε πλήρης έλεγχος δοσιμετρίας με εφαρμογή δοσιμέτρων φωταύγειας (Thermo LuminescentDosimeters - TLDs) σε συγκεκριμένες θέσεις στο δέρμα του ασθενούς και καταγραφή της μέσης δόσης και της τυπικής απόκλισης. Η παρακολούθηση των ασθενών για έλεγχο της ανταπόκρισης και της τοξικότητας της θεραπείας γινόταν κάθε εβδομάδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με τη συμπλήρωση ενός μηνός από την ολοκλήρωση αυτής και εν συνεχεία κάθε 2 μήνες για το πρώτο εξάμηνο και κάθε τρεις μήνες στη συνέχεια. Το πρώτο σκέλος της εβδομαδιαίας, κατά τη διάρκεια της θεραπείας εκτίμησης, γινόταν στη Μονάδα Ακτινοθεραπείας και το δεύτερο που αφορούσε στη μεταθεραπευτική εκτίμηση και παρακολούθηση γινόταν σε προγραμματισμένα ραντεβού στο Εξωτερικό Ιατρείο Δερματικών Λεμφωμάτων του Νοσοκομείου“ATTIKON”. Σε κάθε ασθενή γινόταν λήψη φωτογραφιών την πρώτη ημέρα της θεραπείας και μετά τη συμπλήρωση ενός και τριών μηνών από τη θεραπεία. Η εκτίμηση του δερματικού φορτίου της νόσου και της ανταπόκρισης στη θεραπεία γινόταν με τη βαθμονόμηση mSWAT. Τα κύρια καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν οι παράμετροι ανταπόκρισης στη θεραπεία και συγκεκριμένα η πλήρης ανταπόκριση με πλήρη εξαφάνιση των δερματικών βλαβών, η μερική ανταπόκριση με μείωση του δερματικού φορτίου της νόσου κατά τουλάχιστον 50% από την αρχική κατάσταση και τέλος η μη ανταπόκριση. Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν η διάρκεια της ανταπόκρισης σε ασθενείς με πλήρη ή μερική ανταπόκριση και το διάστημα κλινικού οφέλους που αφορούσε στο χρονικό διάστημα από την ολοκλήρωση του TSEB μέχρι του σημείου έναρξης οποιασδήποτε άλλης συστηματικής θεραπείας. Αναλύθηκε επίσης η τοξικότητα της θεραπείας που αφορούσε σε οξείες παρενέργειες όπως αλωπεκία, εντοπισμένη ανιδρωσία, παρωτίτιδα, ερύθημα, ξηρά απολέπιση και απώτερες παρενέργειες όπως εμμένουσα ονυχοδυστροφία, τηλεαγγειεκτασίες, ξηροδερμία. Αποτελέσματα: Στην πρώτη μελέτη έγινε σύγκριση του μεγάλου κλασικού σχήματος θεραπείαςτων 36 Gy με το μικρό σχήμα των 12 Gy. 6 ασθενείς υποβλήθηκαν στο σχήμα μεγάλης δόσης και 8 ασθενείς στο σχήμα μικρής δόσης. Και τα δύο θεραπευτικά σχήματα έδειξαν πολύ καλή συνολική ανταπόκριση: 100% για τους ασθενείς που έλαβαν 36 Gy και 87.5% για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν στο χαμηλής δόσης σχήμα των 12 Gy. Για την ομάδα ασθενών του μεγάλου σχήματος, 4 ασθενείς (67%) εμφάνισαν πλήρη ανταπόκριση και 2 (33%) μερική ανταπόκριση. Για τους ασθενείς του χαμηλής δόσης σχήματος, 2 ασθενείς (25%) εμφάνισαν πλήρη ανταπόκριση, 5 (62.5%) μερική ανταπόκριση ενώ σε 1 ασθενή (8%) δεν παρατηρήθηκε ανταπόκριση. Όσον αφορά στη μέση διάρκεια ανταπόκρισης, το δευτερογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης, δε φάνηκε να υπάρχει διαφορά μεταξύ των δύο σκελών. Η μέση διάρκεια ανταπόκρισης για το σχήμα των 36 Gy ήταν 10.5 μήνες ενώ για το σχήμα των 12 Gy 9.25 μήνες. Το μέσο διάστημα κλινικού οφέλους ήταν 11.5 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν 36 Gy και 10.1 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν στο χαμηλής δόσης σχήμα. Η συνολική επιβίωση στα 2.5 έτη για το σύνολο των ασθενών ήταν 43%. Συγκεκριμένα 100% για το στάδιο Ι, 50% για το στάδιο ΙΙΒ, 25% για το στάδιο ΙΙΙΑ και 0% για το σύνδρομο Sezary. Ειδικά για την ομάδα ασθενών του χαμηλής δόσης σχήματος, η συνολική επιβίωση ήταν 75% και ειδικότερα 100% για τα στάδια Ι, ΙΙΑ και ΙΙΒ, 50% για το στάδιο ΙΙΙΑ ενώ ο ασθενής που απεβίωσε αφορούσε σε ασθενή με σύνδρομο Sezary. Η καταγεγραμμένη τοξικότητα ήταν ήπια, με μόνο ένα ασθενή με Grade 3 ερύθημα της ομάδας ασθενών του μεγάλου σχήματος των 36 Gy. 2 ασθενείς εμφάνισαν οίδημα κάτω άκρων και 3 ερύθημα 2ου βαθμού πρόσθιας επιφάνειας κνημών, όλοι στην ομάδα ασθενών που υποβλήθηκε σε 36 Gy TSEB. 4 ασθενείς στην ομάδα του χαμηλής δόσης σχήματος εμφάνισαν αναστρέψιμη αλωπεκία ενώ όλοι οι ασθενείς του μεγάλου σχήματος εμφάνισαν μόνιμη αλωπεκία. Στη δεύτερη μελέτη έγινε εκτίμηση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων και της τοξικότητας του σχήματος θεραπείας μικρής δόσης σε 14 ασθενείς. Όλοι οι ασθενείς ολοκλήρωσαν τη θεραπεία χωρίς διακοπές. Το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης ήταν 92.3%. Συγκεκριμένα, 3 ασθενείς (21.4%) παρουσίασαν πλήρη ανταπόκριση, 10 ασθενείς (71.4%) μερική ανταπόκριση, ενώ 1 (7.2%) δεν ανταποκρίθηκε στη θεραπεία. Το μέσο διάστημα διάρκειας ανταπόκρισης για όλη την ομάδα των ασθενών ήταν 10.5 μήνες. Οι 3 ασθενείς με την πλήρη ανταπόκριση είχαν το μεγαλύτερο μέσο διάστημα ανταπόκρισης της τάξης των 30 μηνών. Για τους ασθενείς με μερική ανταπόκριση το διάστημα αυτό ήταν μικρότερο και κυμάνθηκε μεταξύ 3 με 12 μήνες (μέσο διάστημα διάρκειας ανταπόκρισης 6.3 μήνες). Το διάστημα κλινικού οφέλους, που αφορούσε στο χρονικό διάστημα από την ολοκλήρωση του TSEB μέχρι του σημείου έναρξης οποιασδήποτε άλλης συστηματικής θεραπείας, που αποτελεί ιδιαίτερης κλινικής σημασίας ήταν για όλη την ομάδα ασθενών 11.1 μήνες. Η καταγεγραμμένη τοξικότητα για το σύνολο των ασθενών ήταν πολύ ήπια. Δεν καταγράφηκε σημαντική (Grade 3 ή 4) τοξικότητα. 9 ασθενείς εμφάνισαν αναστρέψιμη αλωπεκία, 1 οίδημα κάτω άκρων, 1 γενικευμένο ερύθημα και 1 διαταραχές ονύχων. Συμπεράσματα: Τόσο το σχήμα μεγάλης δόσης των 36 Gy όσο και το σχήμα μικρής δόσης των12 Gy παρουσιάζουν ικανοποιητικά θεραπευτικά αποτελέσματα και μάλιστα συγκρίσιμα, πολύ καλά ποσοστά συνολικής ανταπόκρισης. Η τοξικότητα του μικρού σχήματος είναι συγκριτικά μικρότερη. Το γεγονός αυτό σε συνδυασμό με το ότι η νόσος κατά κανόνα θα υποτροπιάσει με βάση τη φυσιολογική της πορεία, καθιστά το σχήμα μικρής δόσης πιο ελκυστικό θεραπευτικά, αφού μπορεί δυνητικά να επαναληφθεί με ασφάλεια σε περίπτωση υποτροπής της νόσου.