Σχεδιασμός και σύνθεση οργανικών ενώσεων με εφαρμογές στη φαρμακοχημεία και σε τεχνολογία ηλεκτρονικών διατάξεων: σχεδιασμός και σύνθεση ενώσεων με στοχευμένη δράση κατά της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης PI3Kα: σχεδιασμός και σύνθεση ενώσεων πολυαρωματικών παραγώγων με εφαρμογές σε οργανικές διατάξεις

Abstract

The present thesis consists of two major thematic units.In the first part of the present thesis, the design and synthesis of PI3Kα inhibitors is described. Through computational techniques, a large number of small organic molecules was evaluated. Two of them, PIK-010 and PIK-104, were selected as lead compounds for the synthesis of analogues with improved inhibitory action, and a third, PIK-108, was selected to be studied as an allosteric inhibitor. The two lead compounds were synthesized and tested for verification of the computational results and a series of analogues was designed and synthesized, in order to achieve better binding on the target mutated protein. The structural changes on the analogues included introduction or elimination of nitrogen, sulfur, fluorine or chlorine atoms, carbonyl or hydroxyl groups, and change of amino-substituents. Their synthesis mainly consists of nuclear substitution reactions in alkaline conditions, esterification and coupling of acyl-, alkyl- or sulfonyl chlorides with various amines. A small library of PIK-104 analogues was also synthesized through combinatorial synthesis techniques. Out of all the compounds synthesized and biologically tested until now, PIK-010 and PIK-021 show the best inhibitory action, with PIK-010 exhibiting good selectivity for the mutated protein versus the natural type. These two compounds were synthesized in large scale and were also tested in mice.In the second part of the present thesis, the design and synthesis of small, organic, photosensitive molecules is described, for applications in organic electronic devices. The development of new, non-polymeric, solution processable materials, containing anthracene groups, is studied. These new materials aim to improve the advantages of the anthracene core, such as its high crystallization tendency, and are expected to combine the good optoelectronic properties of anthracene with lower processability cost, due to their improved solubility. Furthermore, they contain photosensitive groups that can be used to control the properties and the morphology of films through photochemistry. The crystallization tendency of anthracene containing compounds can be addressed by inserting non-planar groups, in order to turn the material amorphous, thus more soluble to the organic solvents widely used. Depending on the application (e.g. OLED, OFET, OPV), after film deposition, these materials are designed to cleave photochemically into smaller, crystalline parts, changing at will the film properties (amorphous to crystalline) and organization (pattern formation). Out of the compounds ofxviphotosensitive esters and ketals synthesized, two ketal compounds have exhibited the desired properties. Their ability to form homogenous films and their thermal stability were evaluated and their photochemical reactions were studied. Preliminary experiments for their use in electronic devices were also realized. Through this study, a new chapter for the synthesis of soluble, anthracene containing, easily processable photosensitive ketals, for applications in optoelectronic devices has been introduced.

Η παρούσα διατριβή χωρίζεται σε δύο κύριες θεματικές ενότητες.Στο πρώτο μέρος της παρούσας διατριβής περιγράφεται ο σχεδιασμός και η σύνθεση αναστολέων της μεταλλαγμένης κινάσης PI3Kα. Με χρήση υπολογιστικών μοντέλων έγινε εικονική αξιολόγηση ενός πολύ μεγάλου αριθμού μικρών μορίων για αναστολή της PI3Kα, και επιλέχθηκαν δύο ενώσεις-οδηγοί για βελτιστοποίηση, η PIK-010 και η PIK-104 καθώς και μια τρίτη ένωση, η PIK-108, ώστε να αξιολογηθεί ως αλλοστερικός αναστολέας. Οι δύο ενώσεις-οδηγοί συντέθηκαν και δοκιμάστηκαν στα κύτταρα και ακολούθησε μια κυκλική διαδικασία βελτιστοποίησής τους. Κάποιες από τις αλλαγές που πραγματοποιήθηκαν στις ενώσεις-οδηγούς, και που είχαν σαν στόχο την βελτιωμένη πρόσδεση στην μεταλλαγμένη πρωτεΐνη, περιλάμβαναν προσθήκη ή αφαίρεση μορίων αζώτου και θείου, καρβονυλίων, υδροξυλίων, αλλαγή αμινοπαραγώγων, όπου αυτό γίνεται, και προσθήκη μορίων φθορίου ή χλωρίου σε αρωματικούς δακτυλίους. Η σύνθεση των ενώσεων αυτών περιλαμβάνει κυρίως αντιδράσεις πυρηνόφιλης υποκατάστασης σε αλκαλικές συνθήκες, εστεροποίηση, και σύζευξη ακυλο-, αλκυλο- και σουλφονυλο- χλωριδίων με διάφορες αμίνες. Σχεδιάστηκε, επίσης, και συντέθηκε, με μεθόδους συνδυαστικής χημείας, μια μικρή βιβλιοθήκη αναλόγων της ένωσης PIK-104. Από όλα τα ανάλογα που συντέθηκαν κι αξιολογήθηκαν βιολογικά έως τώρα, οι ενώσεις 010 και 021 αναστέλλουν καλύτερα την δράση της πρωτεΐνης, με την 010 να παρουσιάζει επίσης μεγάλη εκλεκτικότητα στην μεταλλαγμένη μορφή της, σε σχέση με την φυσικού τύπου. Οι δύο ενώσεις συντέθηκαν σε μεγάλη κλίμακα και πραγματοποιήθηκαν επίσης δοκιμές σε ποντίκια.Στο δεύτερο μέρος της παρούσας διατριβής περιγράφεται ο σχεδιασμός και η σύνθεση μικρών, οργανικών, φωτοευαίσθητων ενώσεων, που προορίζονται για εφαρμογές σε ηλεκτρονικές διατάξεις. Μελετήθηκε η ανάπτυξη καινούριων, μη πολυμερικών υλικών, τα οποία περιλαμβάνουν ανάλογα του ανθρακενίου κι έχουν τη δυνατότητα κατεργασίας σε διάλυμα. Τα καινούρια υλικά που σχεδιάστηκαν στοχεύουν στην βελτίωση των μειονεκτημάτων του ανθρακενίου, όπως είναι για παράδειγμα η υψηλή τάση κρυστάλλωσης, και αναμένεται να συνδυάζουν τις καλές οπτοηλεκτρικές ιδιότητες του ανθρακενίου, με χαμηλότερο κόστος επεξεργασίας λόγω της βελτιωμένης διαλυτότητας. Επίσης, περιέχουν φωτοευαίσθητες ομάδες, οι οποίες αναμένεται να προσφέρουν δυνατότητα ελέγχου των ιδιοτήτων και της μορφολογίας των υμενίων μέσω της φωτοχημείας. Η τάση των ανθρακενικών παραγώγων να κρυσταλλώνουν μπορεί να αντιμετωπιστεί με εισαγωγή στο μόριο μη-επίπεδων ομάδων, ώστε να γίνει το υλικό άμορφο και άρα πιο ευδιάλυτο στους συνήθως χρησιμοποιούμενους οργανικούς διαλύτες. Ανάλογα με την εφαρμογή (πχ OLED, OFET, OPV), τα υλικά αυτά αναμένεται να μπορούν να αντιδράσουν φωτοχημικά, καιxivσυγκεκριμένα να σπάσουν σε μικρότερα, κρυσταλλικά τμήματα, μετά από την επίστρωση από διάλυμα, ώστε να αλλάξουν κατά βούληση οι ιδιότητες του υμενίου (κρυσταλλικό ή άμορφο) καθώς και η οργάνωση του υλικού πάνω σε αυτό (σχηματισμός δομών). Από τα παράγωγα φωτοευαίσθητων κεταλών και φωτοευαίσθητων εστέρων που συντέθηκαν, προέκυψαν δύο ενώσεις από την κατηγορία των κεταλών, που παρουσίασαν τις επιθυμητές ιδιότητες. Αξιολογήθηκαν ως προς την ικανότητά τους να σχηματίζουν ομοιόμορφα υμένια και ως προς την θερμική τους σταθερότητα, μελετήθηκε η φωτοχημική τους διάσπαση και έγιναν κάποια προκαταρκτικά πειράματα για την εισαγωγή τους σε ηλεκτρονική διάταξη. Με την μελέτη αυτή άνοιξε ένα νέο κεφάλαιο στη σύνθεση ευδιάλυτων και εύκολα κατεργάσιμων φωτοευαίσθητων κεταλών που περιλαμβάνουν ανάλογα του ανθρακενίου, και προορίζονται για εφαρμογή σε οπτοηλεκτρονικές διατάξεις.