Molecular mechanisms involved in the anti - tumor effects of lumican and glycosaminoglycans

Abstract

ΕCΜ is a dynamic complex of macromolecules that regulate the cell behavior, gene expression and specific cellular features. Proteoglycans are crucial molecules of ECM. They are implicated in pathophysiological procedures, such as cancer, and therefore, they are called multifunctional effectors of ECM. Proteoglycans’ expression varies during cancer development and affects several processes, such as development, adhesion, cellular invasion and metastasis. SLRPs, small leucine rich proteoglycans are the proteoglycans which are abundantly expressed in ECM. They comprise of the core protein and the negatively charged glycosaminoglycan chains. Because of their structure, they can interact with several ECM effectors, including cytokines, growth factors and proteins of cellular surface. These interactions endow SLRPs with the ability to regulate the cellular migration, autophagy, angiogenesis, and metastasis.Lumican is a Class II SLRP. Lumican structure contains amino acids, like tyrosine sulphates and the protein core is substituted with glycosaminoglycan chains of keratin sulphate type (cornea, cartilage) or polyctosamine (skin). Aim of this thesis was the evaluation of of lumican effects in morphology, functional properties, and intracellular signaling of breast cancer cells in relation with estrogen receptor status, as well as of melanoma cells in in vivo and in vitro level.

Ο εξωκυττάριος χώρος (ΕCΜ) είναι ένα δυναμικό σύμπλεγμα μακρομορίων που ρυθμίζουν τη συμπεριφορά των κυττάρων, την έκφραση των γονιδίων και συγκεκριμένα κυτταρικά χαρακτηριστικά. Οι πρωτεογλυκάνες είναι κομβικά μόρια του ΕCΜ. Εμπλέκονται στις παθοφυσιολογικές διαδικασίες, όπως ο καρκίνος, και επομένως, αποκαλούνται πολυλειτουργικοί παράγοντες του εξωκυττάριου χώρου. Η έκφραση των πρωτεογλυκανών ποικίλει σημαντικά κατά την ανάπτυξη του καρκίνου και επηρεάζει λειτουργίες, όπως ανάπτυξη, προσκόλληση, κυτταρική διήθηση και μετάσταση. Οι SLRPs, μικρές πρωτεογλυκάνες πλούσιες σε λευκίνη είναι οι πρωτεογλυκάνες που εκφράζονται σε μεγαλύτερη αφθονία μέσα στον ΕCΜ. Αποτελούνται από τον πρωτεϊνικό κορμό και τις αρνητικά φορτισμένες αλυσίδες γλυκοζαμινογλυκανών. Λόγω της δομής τους, μπορούν να αλληλεπιδράσουν με διάφορους παράγοντες του ΕCΜ, συμπεριλαμβανομένων των κυτταροκινών, των αυξητικών παραγόντων και των πρωτεϊνών της κυτταρικής επιφάνειας. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις προσδίδουν στις SLRPs την ικανότητα να ρυθμίσουν την κυτταρική μετανάστευση, την αυτοφαγία, την αγγειογένεση και τις μεταστάσεις. Η λουμικάνη είναι μία SLRP της τάξης II. Η δομή της συμπεριλαμβάνει αμινοξέα, όπως οι θειικές τυροσίνες και ο πρωτεϊνικός κορμός είναι υποκατεστημένος από αλυσίδες γλυκοζαμινογλυκανών τύπου θειικής κερατάνης (κερατοειδής, χόνδρος) ή πολυλακτοζαμίνης (επιδερμίδα). Στόχος αυτής της διατριβής ήταν η αξιολόγηση των επιδράσεων της λουμικάνης στη μορφολογία, τις λειτουργικές ιδιότητες, και την ενδοκυττάρια σηματοδότηση των καρκινικών κυττάρων μαστού σε σχέση με την έκφραση οιστρογονοϋποδοχέων, αλλά και αντίστοιχα του μελανώματος σε επίπεδο in vivo και in vitro.