Μεταβολές επιπέδων αντιβιοτικών παρουσία νευροληπτικών σε επίμυες: μεταβολές της αντιμικροβιακής δράσης των μακρολιδίων παρουσία χλωροπρομαζίνης

Abstract

Macrolide antibiotics, such as erythromycin, clarithromycin, diritrhomycin and azalide azithromycin, act by reversibly binding to P site of the 50S ribosomal subunit of susceptible organisms and inhibit RNA-dependent protein synthesis by stimulating the dissociation of peptidyl t-RNA from ribosomes. Macrolides are taken up and concentrated in host cells, particularly into phagocytes,and are likely candidates to modify various functions. Chlorpromazine (CPZ) belongs to a group of agents that have stabilizing effects on cell membranes, and also displays an antibacterial activity. The aim of the present study was to investigate the possibility of a marked potentiation of the antibacterial effect of selected macrolides (erythromycin, clarithromycin, azithromycin ), under co-admistration of CPZ, using an experimental model in rats .120 male Wistar rats weighting 200-260 g, divided into 3 groups (n=10 per group) for every macrolide were used:group A taking macrolide, group B taking macrolide and CPZ, group C taking only CPZ. All drugs were given per os by placing a special catheter for ingestion through the mouth. The drugs were administrated in 5 doses , in order to avoid marked fluctuation in plasma . Rats were sacrificed 2 hours after the last dose of drug administration (macrolide and CPZ). Macrolide levels were estimated in serum, tongue, liver and jaws by measurement of the inhibition zone, induced on B. subtilis, cultured in Mueller Hinton agar for 24 hours.The results of this researsh are presented on pages 63-87.In group C (only CPZ ) a certain antibacterial activity was observend. A statistically significant difference between the three groups was found using Analysis Of VAriance between the three groups. A statistically significant difference between group A and group B was observed in serum and tissues using the above method between two groups .The above results show a potentiation effect of macrolides on the inhibtion zone of the B.Subtilis , when macrolides is co-administrated with CPZ. This effect may be attributed to an increase of macrolide levels due to its displacement from plasma proteins binding sites, since CPZ is highly bound to plasma protein specialy to albumin. This binding property of CPZ may lead to an increase of the free drug fraction of macrolides which is practically effective. Another possibility is that CPZ manifests per se antibacterial effect . Several phenothiazines show antiplasmid activity. Furthermore it is suggested that CPZ has surface activity and this may affect the nature of biological membranes. In addition it is suggested that macrolides stimulate human neutrophil degranulation. As macrolides are located in both cytoplasm and the granular-lysosomal compartement , it is suggested that these drugs, by promoting phagolysosomal fusion, counteract the inhibitory effect of, microorganisms, thus exposing the latter to both the drugs and granular microbicidal components. On the other hand the antimicrobial activity of CPZ was tested in intestinal flora. CPZ has a inhibitoryn effect on B.Pertussis strain. It is suggested, however, that chloropromazine may enhance the efficacy of other antibiotics, perhaps by facilitating their entry into target cells. The mechanism by which CPZ causes its inhibition and lethal effect in bacteria has not been elucidated. Perhaps this event is due to extensive mobility of K+ ions from bacteria cells. The potassium ion efflux from bacteria cells after exposure to CPZ could facilitate the entry of an antibiotic through the bacterial cell membrane and thus potentiate the activity of that antibiotic. In vitro studies have observed an enhanced antibacterial activity of erythromycin, while that of penicillins is not increased and has an antagonistic effect in tobramycin.It is concluded that the in vivo interaction effects between all selected macrolides and CPZ may lead to an enhanced antibacterial effect for B.Subtilis. This may be further exploited in surgery because the combination of macrolides and CPZ may offer a favorous antibacterial efficacy

Στην αντιμετώπιση των λοιμώξεων είναι επιθυμητή η αυξημένη φαρμακοδυναμική δράση των αντιμικροβιακών στα ανατομικά μόρια στόχους, ιδιαίτερα σε περιοχές με ελαττωμένη αιμάτωση. Από τη βιβλιογραφία προκύπτει ότι οι φαινοθειαζίνες και κύρια η χλωροπρομαζίνη διαθέτει αντιμικροβιακή δράση.Σκοπός αυτής της εργασίας ήταν να μελετηθούν οι μεταβολές της αντιμικροβιακής δράσης ορισμένων μακρολιδίων στον ορό και σε ορισμένους ιστούς παρουσία χλωροπρομαζίνης. Τα μακρολίδια που χρησιμοποιήθηκαν ήταν η ερυθρομυκίνη, η αζιθρομυκίνη, η κλαριθρομυκίνη και η διρυθρομυκίνη.Υλικό της εργασίας αυτής αποτέλεσαν 120 λευκοί αρουραίοι βάρους 200-300 γραμμάρια που χωρίστηκαν σε ομάδες των 10 σε τέσσερεις ξεχωριστές πειραματικές διαδικασίες με το ίδιο πειραματικό πρωτόκολλο που καθορίστηκε από την οδηγό μελέτη συγχορήγησης αμοξυκιλλίνης και χλωροπρομαζίνης. Στην ομάδα Α σε κάθε πείραμα χορηγήθηκε μακρολίδιο, στην Β συνδυασμός μακρολιδίου και χλωροπρομαζίνης και στη Γ μόνο χλωροπρομαζίνη.Σε όλα τα μακρολίδια παρατηρήθηκε ενίσχυση της αντιμικροβιακής τους δράσης σε συνδυασμό με τη χλωροπρομαζίνη στον ορό και το ήπαρ σε βαθμό στατιστικά σημαντικό (Ρ<0.05). Για τις αζιθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη επιπρόσθετα παρατηρήθηκε ενίσχυση της αντιμικροβιακής δράσης και στους ιστούς (γλώσσα, γνάθος) σε βαθμό στατιστικά σημαντικό Ρ< 0,01.Λογω της αυξημένης αντιμικροβιακής δράσης που παρατηρήθηκε στους μαλακούς και σκληρούς ιστούς της στοματογναθικής περιοχής και κύρια για την κλαριθρομυκίνη και την αζιθρομυκίνη, παρουσιάζει ενδιαφέρον η περαιτέρω μελέτη για τη χρήση του συνδυασμού των παραπάνω ουσιών σε συνδυασμό με τη χλωροπρομαζίνη, για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων. Από τα αποτελέσματα της έρευνας αυτής προκύπτει ότι οι ασθενείς που βρίσκονται ήδη σε θεραπεία με χλωροπρομαζίνη μπορούν να αντιμετωπιστούν με χαμηλότερα επίπεδα αντιμικροβιακών φαρμάκων της κατηγορίας των μακρολιδίων.Επιπρόσθετα η χρήση του συνδυασμού μπορεί να αποδειχθεί σημαντική στη χημειοπροφύλαξη, σε διάφορες χειρουργικές επεμβάσεις, διότι τα επίπεδα των αντιμικροβιακών στις περιπτώσεις αυτές, πρέπει να είναι πολύ υψηλότερα των συνηθισμένων δόσεων.