Η επίδραση των επιλεκτικών και μη επιλεκτικών μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων στη μετατραυματική δημιουργία συμφύσεων των καμπτἠρων τενόντων της χειρός: πειραματική μελέτη σε λευκούς κονίκλους New Zealand

Abstract

BACKGROUNDFlexor tendon injuries represent a significant burden for both the individual andsociety because they usually involve young blue and white collar workforce. Theproper function of the hand after tendon injury requires on one part the immediatetendon surgical repair and, on the other part, to maintain the ability to slide freelywithin their sheath.The inflammatory response and scarring, following injury and suture of the flexortendons, promote healing, but at the same time prevent them from sliding into theirsheath. Therefore, while the formation of scar tissue provides the necessary physicalcontinuity between the sututred ends of the tendon, it restricts, at the same time therange of motion of the fingers. Despite the progress in the surgical techniques andpostoperative rehabilitation protocols for preventing adhesions, still severalpharmacological agents are being studied in order to inhibit the excessiveinflammatory response and scar tissue formation.The purpose of this study was to investigate the effect of etoricoxib, a highlyselective Cycloxygenase 2 (COX-2) inhibitor, in relation to a traditional non selectivenon steroidal antiflammatory drug (NSAID) in inhibiting adhesion formationfollowing flexor tendon repair in zone II.METHODSThe experiment included 48 male New Zealand rabbits that underwent surgery oftheir right forepaws. The deep flexor tendon of the middle finger was transected andrepaired and the forepaws were immobilized in a cast for two weeks. All rabbits wereassigned in four different groups according to their postoperative medication(placebo, ibuprofen, etoricoxib for 2 weeks and etoricoxib for 4 weeks) and finallywere killed after six weeks.Postoperatively, tendon adhesion formation was assessed biomechamically,measuring the functional stiffness and range of motion of the fingers, andhistologically by calculating the total adhesion in serial axial tendon sections.Comparison was performed between the different treatment groups, as well as to theunoperated forepaws.RESULTSBased on the histological and biomechanical results we found that all unoperatedforepaws had significantly better biomechanical behaviour as expected. Furthermore,both etoricoxib groups presented better results in comparison with the ibuprofen andthe placebo groups that were statistically significant. In addition, no significantdifference was observed between the two etoricoxib groups or between the ibuprofenand the placebo group.CONCLUSIONEtoricoxib, as a highly selective COX-2 NSAID, seems to have a more importanteffect in limiting adhesion formation compared with ibuprofen, a well known nonselective NSAID. It is likely that the inhibition of the COX-2 enzyme along with theprolonged elimination half-life presented by etoricoxib offers a greater beneficialeffect on tendon repair by reducing the adhesion formation.

ΥΠΟΘΕΣΗ ΜΕΛΕΤΗΣΤο χέρι αποτελεί το κύριο εκτελεστικό όργανο των καθημερινών λειτουργιών,της επαγγελματικής απασχόλησης και των διαφόρων αθλητικών δραστηριοτήτων τουμέσου ανθρώπου. Κατέχοντας αυτή την ιδιαίτερη θέση, το χέρι βρίσκεται εκτεθειμένοσε πιθανούς τραυματισμούς, και παρά το γεγονός ότι στις δυτικές κοινωνίες έχειμειωθεί η βαριά βιομηχανική εργασία προς όφελος μιας κοινωνίας που βασίζεταιστην παροχή υπηρεσιών, παραδόξως, οι κακώσεις της χειρός δεν έχουν μειωθεί.Η αποκατάσταση και η σωστή λειτουργία της χειρός μετά από διατομή τωνκαμπτήρων τενόντων προϋποθέτει αφενός την συνέχεια των ίδιων των τενόντωνμέσω επανασύνδεσής τους με συρραφή σε πρώτο χρόνο και αφετέρου την διατήρησητης ικανότητάς τους να ολισθαίνουν εντός των ελύτρων τους. Ωστόσο, παρά τηνπροσεκτική χειρουργική τεχνική και την πρώιμη κινητοποίηση, η δημιουργίασυμφύσεων μεταξύ του συρραφέντος τένοντα και των παρακείμενων ιστώνπαραμένει ένα μεγάλο κλινικό πρόβλημα.Η φλεγμονώδης αντίδραση αποτελεί κοινό χαρακτηριστικό της επούλωσης τωνιστών και για αυτόν τον λόγο θεωρείται ότι τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδηφάρμακα (ΜΣΑΦ) μέσω της αντιφλεγμονώδους δράσης τους αφενός εμποδίζουν τηνεπούλωση και τη σωστή αποθεραπεία των τενόντων - όπως έχει παρατηρηθείάλλωστε στην πώρωση των καταγμάτων - αφετέρου όμως μετριάζοντας τηνφλεγμονώδη αντίδραση μπορούν να αναστείλουν τη δημιουργία των περιτενόντιωνσυμφύσεων.Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να συγκρίνει έναν από τους πιοεκλεκτικούς αναστολείς της COX-2, όπως την ετορικοξίμπη, με ένα μη εκλεκτικόΜΣΑΦ ήδη γνωστό για την επίδρασή του στους τένοντες.ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣΤο πείραμα περιέλαβε 48 άρρενες λευκούς κονίκλους New Zealand οι οποίοιυπεβλήθησαν σε χειρουργική επέμβαση διατομής και συρραφής του εν τω βάθεικαμπτήρα τένοντα του μέσου δακτύλου του δεξιού προσθίου άκρου τους και οιοποίοι χωρίστηκαν μετεγχειρητικά σε τέσσερεις φαρμακευτικές ομάδες. Στην πρώτηομάδα (ομάδα ελέγχου C) χορηγήθηκε ισοτονικό διάλυμα για τέσσερις εβδομάδες.Στην δεύτερη ομάδα (ομάδα B) χορηγήθηκε ημερήσια δόση 45mg/kg χωρισμένη σετρείς δόσεις των 15mg/kg για τέσσερις εβδομάδες. Στην τρίτη ομάδα (ομάδα Α)χορηγήθηκε ημερήσια δόση 3mg/kg ετορικοξίμπης για τέσσερις εβδομάδες, ενώ στηντέταρτη ομάδα (ομάδα ΑΑ) χορηγήθηκε η ίδια ημερήσια δόση ετορικοξίμπης αλλάμόνο για δύο εβδομάδες. Μετά την θυσία των πειραματόζωων, 6 εβδομάδες από τηνχειρουργική επέμβαση, ακολούθησε ο έλεγχος των ποιοτικών παραμέτρων πουεπηρεάζονται περισσότερο από τη δημιουργία των περιτενόντιων συμφύσεων.Συγκεκριμένα, μέσω της εμβιομηχανικής μελέτης που ακολούθησε μετρήθηκανα) η λειτουργική ακαμψία των τενόντων (functional stiffness) και β) το εύρος κίνησηςτων δακτύλων (R.O.M.) ενώ μέσω της ιστολογικής μελέτης μετρήθηκε γ) το μέγεθοςτων συμφύεσων σε σχέση με την περίμετρο των τενόντων.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑΣύμφωνα με τα αποτελέσματα κατόπιν στατιστικής ανάλυσης προέκυψαν κάποιαενδιαφέροντα στοιχεία:1. Οι ομάδες των κονίκλων που έλαβαν αγωγή με μη εκλεκτικά (ιβουπροφαίνη)και εκλεκτικά (ετορικοξίμπη) ΜΣΑΦ παρουσίασαν καλύτερη εμβιομηχανικήσυμπεριφορά και καλύτερα ιστολογικά αποτελέσματα σε σχέση με τους κονίκλουςτης ομάδας ελέγχου (placebo) που δεν έλαβαν καμία αγωγή.2. Οι ομάδες των κονίκλων που έλαβαν εκλεκτικό COX-2 ΜΣΑΦ (ετορικοξίμπη)είτε για 4 εβδομάδες (ομάδα Α) ή για 2 εβδομάδες (ομάδα ΑΑ) παρουσίασανβελτιωμένη εμβιομηχανική συμπεριφορά και ιστολογική εικόνα σε σχέση με τιςομάδες που είτε έλαβαν μη εκλεκτικό ΜΣΑΦ - ιβουπροφαίνη (ομάδα B) ή δενέλαβαν καμία αγωγή (ομάδα ελέγχου C).Πέρα από τις παραπάνω παρατηρήσεις που επαληθεύθηκαν στατιστικά,προέκυψε ένα επιπλέον στοιχείο:3. Η ομάδα των κονίκλων που έλαβαν ετορικοξίμπη για δύο εβδομάδες (ομάδαΑΑ) παρουσίασε βελτιωμένη εμβιομηχανική συμπεριφορά και ιστολογική εικόνα σεσχέση με την ομάδα των κονίκλων που έλαβε ετορικοξίμπη για τέσσερις εβδομάδες(ομάδα Α).ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑΣυμπερασματικά, τα εκλεκτικά για την COX-2 ΜΣΑΦ ίσως αξίζουν μια πιοπροσεκτική έρευνα όσον αφορά στην μετεγχειρητική αποκατάσταση των τενόντωνπροσπαθώντας να κατανοήσουμε καλύτερα όλους εκείνους του συμφυσιογόνουςπαράγοντες που επιδρούν στην διαδικασία της επούλωσής τους.Ειδικότερα, η χορήγηση της ετορικοξίμπης ως εκλεκτικού COX-2 αναστολέαμπορεί να βελτιώσει, υπό προϋποθέσεις, την εμβιομηχανική συμπεριφορά τωντενόντων σημειώνοντας όμως ότι τα συμπεράσματα που προκύπτουν απόπειραματικές μελέτες σε πειραματόζωα θα πρέπει να ερμηνεύονται με μεγάληπροσοχή. Τα ερωτήματα που προκύπτουν για τον ρόλο των εκλεκτικών ΜΣΑΦ απότη παρούσα μελέτη μένουν να απαντηθούν αρχικά από μεγαλύτερες in vivoπειραματικές μελέτες σε πειραματόζωα που θα προσδώσουν καλύτερη διαχωριστικήαπεικόνιση όσον αφορά στη στατιστική εφαρμογή και θα ελέγξουν την ασφάλεια τωνφαρμάκων για παρενέργειες και για τον κίνδυνο επανάρρηξης.