Η επίδραση της παρστατίνης 1-26 στη μυοκαρδιακή βλάβη από ισχαιμία και επαναιμάτωση: μελέτη σε πειραματικό μοντέλο κονίκλων

Abstract

Exenatide and ciclosporin have been shown to partially protect myocardial tissue damage after reperfusion. In the present thesis it is proposed to combine more than one cardioprotective agent, targeting more pharmacological targets, where it could provide more effective myocardial protection and achieve a more improved outcome in these patients. In addition to this study, we used a model of reperfusion injury in rabbits and showed that monotherapy with either exenatide or ciclosporin or paratain 1-26 resulted in a reduction in myocardial tissue damage to a similar extent. This indicates that each agent alone has limited and finite cardioprotective ability. However, when the combination of exenatide and cyclosporine was used, we managed to have a more enhanced (additive) reduction in tissue damage. Exenatide has been found in a wide range of studies to have effective action, including clinical studies without pharmacological side effects. This makes it an ideal candidate for combination therapy. As far as we know, there are no other previous studies to analyze the combination of exenatide agents to increase cardioprotection by acute coronary occlusion. Similarly, there are no previous studies to investigate the effect of ciclosporin in combination with other pharmaceutical agents. In fact, few studies with combination therapy for reperfusion injury are associated with a combination of pharmaceutical agents and mechanical interventions. In the present study rabbits were subjected to 40 minutes of ischemia and 120 minutes of reperfusion. Intravenous administration of exenatide or cyclosporine A was done 10 minutes prior to reperfusion. The reduction in myocardial tissue damage was 38% (P <0.05) and 40% (P <0.05), respectively. While levels of cardiac troponin I (cTnI) in plasma decreased by 48% (P <0.05) and 36% (P <0.05), respectively, compared to the control group. The combined administration of both agents resulted in an additional reduction in infarct size of 55% (P <0.05) and in the release of cTnI by 61% (P <0.05). Also, combined exenatide and paratain 1-26 therapy increased the reduction in infarct size by 62% (P <0.05), compared with monotherapy 41% for paratain 1-26 (P <0.05) , 43% for exenatide (P <0.05). In contrast, the combined administration of parasite 1-26 and ciclosporin cancels the cardioprotective effects seen in monotherapy. These results indicate that for the treatment of injured myocardium by reperfusion, the combined administration of exenatide and cyclosporin A or parstatin 1-26 is more effective than monotherapies and may offer a more advantageous clinical effect.

Έχει αποδειχθεί ότι η εξενατίδη και η κυκλοσπορίνη προστατεύουν μερικώς τον περιορισμό της μυοκαρδιακής ιστικής βλάβης μετά από επαναιμάτωση. Στη παρούσα διατριβή προτείνεται ο συνδυασμός περισσοτέρων του ενός καρδιοπροστατευτικών παραγόντων, που στοχεύουν σε περισσότερους φαρμακολογικούς στόχους, όπου θα μπορούσαν να παρέχουν πιο αποτελεσματική προστασία του μυοκαρδίου και να επιτευχθεί μια πιο βελτιωμένη έκβαση σε αυτούς τους ασθενείς. Επιπρόσθετα στη παρούσα μελέτη χρησιμοποιούμε ένα μοντέλο βλάβης από επαναιμάτωση σε κονίκλους και δείξαμε ότι η μονοθεραπεία είτε με εξενατίδη ή κυκλοσπορίνη ή παρστατίνη 1-26 είχε ως αποτέλεσμα τον περιορισμό της μυοκαρδιακής ιστικής βλάβης σε παρόμοιο βαθμό. Αυτό υποδεικνύει ότι ο κάθε παράγοντας από μόνος του έχει μία περιορισμένη και πεπερασμένη καρδιοπροστατευτική ικανότητα. Ωστόσο, όταν χρησιμοποιήθηκε ο συνδυασμός εξενατίδης και κυκλοσπορίνης, καταφέραμε να έχουμε μια πιο ενισχυμένη (προσθετική) μείωση της ιστικής βλάβης. Η εξενατίδη έχει βρεθεί σε μεγάλη σειρά μελετών ότι έχει αποτελεσματική δράση, συμπεριλαμβανομένων κλινικών μελετών χωρίς φαρμακολογικές παρενέργειες. Αυτό την καθιστά έναν ιδανικό υποψήφιο για συνδυαστική θεραπεία. Από ότι γνωρίζουμε, δεν υπάρχουν άλλες προηγούμενες μελέτες που να αναλύεται ο συνδυασμός φαρμακευτικών παραγόντων με εξενατίδη για την αύξηση της καρδιοπροστασίας από οξεία στεφανιαία απόφραξη. Ομοίως δεν υπάρχουν προηγούμενες μελέτες για τη διερεύνηση της επίδρασης της κυκλοσπορίνης σε συνδυασμό με άλλους φαρμακευτικούς παράγοντες. Στη πραγματικότητα, οι λίγες μελέτες με συνδυαστική θεραπεία έναντι της βλάβης από επαναιμάτωση σχετίζονται με συνδυασμό φαρμακευτικών παραγόντων και μηχανικών παρεμβάσεων. Στην παρούσα μελέτη τα κουνέλια υποβλήθηκαν σε 40 λεπτά ισχαιμίας και 120 λεπτά επαναιμάτωσης. Η ενδοφλέβια χορήγηση εξενατίδης ή κυκλοσπορίνης Α γινόταν 10 λεπτά πριν την επαναιμάτωση. Η μείωση του μεγέθους της μυοκαρδιακής ιστικής βλάβης έφτασε στο 38% (Ρ <0,05) και 40% (Ρ <0,05) αντίστοιχα. Ενώ τα επίπεδα της καρδιακής τροπονίνης Ι (cTnI) στο πλάσμα μειώθηκαν κατά 48% (P<0,05) και 36% (Ρ <0,05), αντίστοιχα, σε σύγκριση με την ομάδα control. Η συνδυασμένη χορήγηση αμφοτέρων των παραγόντων οδήγησε σε μια πρόσθετη μείωση του μεγέθους του εμφράγματος κατά 55% (Ρ <0,05) και στην απελευθέρωση της cTnI κατά 61% (Ρ <0,05). Επίσης, η συνδυασμένη θεραπεία με εξενατίδη και παρστατίνη 1-26 αύξησε τη μείωση του μεγέθους του εμφράγματος κατά 62% ( P <0,05), σε σύγκριση με τις μονοθεραπείες 41% για το παρστατίνη 1-26 (P <0,05), 43% για την εξενατίδη (P <0,05). Αντίθετα, η συνδυασμένη χορήγηση της παρστατίνης 1-26 και της κυκλοσπορίνης ακυρώνει τα καρδιοπροστατευτικά αποτελέσματα που παρατηρούνται από στη μονοθεραπεία. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι για τη θεραπεία του τραυματισμένου μυοκαρδίου από την επαναιμάτωση η συνδυασμένη χορήγηση εξενατίδης και κυκλοσπορίνης Α ή παρστατίνης 1-26 είναι πιο αποτελεσματική από τις μονοθεραπείες και μπορεί να προσφέρει πλεονεκτικότερο κλινικό αποτέλεσμα.