Pharmacokinetic analysis of studies with emphasis on drug distribution and absorption from lungs and the gastrointestinal system

Abstract

An in-depth understanding the factors affecting the pharmacokinetic behavior of drugs can help us improve their clinical performance and the overall drug therapy. Population pharmacokinetic modeling can exert a significant role in this exploration, as it can be a valuable tool for the description and prediction of this behavior. The objective of the current thesis is to apply these population modeling strategies in order to investigate the pharmacokinetics of inhaled and oral drugs showing special absorption and disposition characteristics. In this context, the first part of this work, concerns the analysis of four different inhaled drugs (fluticasone, salmeterol, budesonide, formoterol), using compartmental and classical pharmacokinetic methodologies, in an attempt to explore certain aspects of pulmonary absorption and factors related to the performance of inhaled drug therapy. In the second part of the thesis, pharmacokinetic investigation further focuses on the exploration of the complex distribution processes of a drug (total ezetimibe, free ezetimibe, and its metabolite) undergoing first-pass metabolism and enterohepatic re-circulation. In total, seven individual analyses are presented in this thesis, in an effort to further expand our understanding on the application of modeling and simulation to drugs exhibiting interesting pharmacokinetic characteristics.

Η βαθύτερη κατανόηση της φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς των φαρμάκων μπορεί να συμβάλλει στη βελτίωση της κλινικής τους αποτελεσματικότητας οδηγώντας τελικά στην επιτυχία της χορηγούμενης φαρμακευτικής αγωγής. Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση μπορεί να συμβάλλει ουσιαστικά σε αυτή την εξερεύνηση, αφού μπορεί να αποτελέσει ένα πολύτιμο εργαλείο για την περιγραφή και πρόβλεψη αυτής της συμπεριφοράς. Στόχος της παρούσας ανάλυσης είναι η εφαρμογή της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης στη διερεύνηση της κινητικής συμπεριφοράς εισπνεόμενων φαρμάκων καθώς και φαρμάκων χορηγούμενων από το στόμα, τα οποία παρουσιάζουν ιδιαίτερα χαρακτηριστικά απορρόφησης και κατανομής. Στο πλαίσιο αυτό, το πρώτο μέρος της παρούσας εργασίας, αφορά την ανάλυση τεσσάρων διαφορετικών εισπνεόμενων φαρμάκων (fluticasone, salmeterol, budesonide, formoterol), χρησιμοποιώντας πληθυσμιακές και κλασσικές φαρμακοκινητικές μεθόδους. Απώτερος σκοπός είναι η εξερεύνηση ορισμένων πτυχών της πνευμονικής απορρόφησης καθώς και παραγόντων που σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα της εισπνεόμενης φαρμακευτικής αγωγής. Στο δεύτερο μέρος της εργασίας, η φαρμακοκινητική ανάλυση εστιάζει κυρίως στην διερεύνηση των σύνθετων διεργασιών κατανομής φαρμάκων (συνολικό ezetimibe, ελεύθερο ezetimibe και του μεταβολίτη) που υφίστανται μεταβολισμό πρώτης διόδου και εντεροηπατική κυκλοφορία. Η ανάλυση αυτή πραγματοποιείται μέσω της εφαρμογής διαφορετικών στρατηγικών μοντελοποίησης. Συνολικά, σε αυτή τη διατριβή παρουσιάζονται επτά ξεχωριστές αναλύσεις, που έχουν ως στόχο να διευρύνουν την κατανόησή μας αναφορικά με την εφαρμογή της φαρμακοκινητικής μοντελοποίησης στη διερεύνηση της πορείας στο σώμα φαρμάκων με ιδιαίτερα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά.