Μελέτη της επίδρασης της σιταγλιπτίνης σε πειραματικό μοντέλο διαβητικής νεφροπάθειας

Abstract

Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-IV) inhibitors have been used more than 10 years as medicines to regulate blood sugar levels in patients with diabetes. Since diabetes is a disease that causes microvascular and macrovascular complications and it is totally associated with atherosclerotic cardiovascular disease and the occurrence of nephropathy, the scientific interest is focused on the effect of these drugs on the complications of the disease. This paper studies the effect of low-dose of sitagliptin treatment (10mg/kg) and high-dose (200mg/kg) on mice BKS. Cg-+Leprdb/+ Lepr+/OlaHsd. This study indicates the effect on biochemical parameters of renal function and on lipids (glucose, urea, creatinine, cholesterol, LDL, HDL, triglycerides, CRP) and on urinary albumin excretion [urinary creatinine , urinary albumin and the albumin/creatinine ratio (ACR)]. The effect of the drug on kidney histopathology, and the glomerular lesions were also assessed as the number of glomeruli that exhibited the lesion/total number of glomeruli. It was found that high dose of sitagliptin resulted in statistically significant reduction of glucose (p<0.0001), urinary albumin (p=0.013) and urinary albumin/creatinine ratio (p<0.0001). In the high dose sitagliptin group there was a statistically significant improvement in the growth of the extracellular matrix (ECM) of mesangium (p<0.0001), in the glomerulosclerosis index (p<0.0001), in the thickening of the glomerular basement membrane (p=0.020) and a decrease of the number of glomeruli with hyalinosis of the glomerulus (p=0.042). The effect of the drug was evident only in the glomeruli. The lesions in the interstitial space and in the renal tubules were absent in all experimental groups. Finally, CRP and cholesterol had a decreasing trend (not statistically significant) in the high-dose of sitagliptin group (p = 0.057 for cholesterol, p = 0.099 for CRP). In conclusion, it appears that administration of sitagliptin reduces urinary albumin and there is possibility to exert a favorable effect on the histopathological image of the kidney in this particular experimental model. Large multicenter research programmes on humans should study possible beneficial effects.

Οι αναστολείς της διπεπτιδυλοπεπτιδάσης-4 (DPP-IV) χρησιμοποιούνται πλέον των 10 ετών ως φάρμακα για τη ρύθμιση των επιπέδων της γλυκόζης του αίματος σε άτομα με ΣΔ. Επειδή ο ΣΔ είναι νόσος που προκαλεί μικροαγγειακές και μακροαγγειακές επιπλοκές και συνδέεται απόλυτα με την αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο και την εκδήλωση νεφροπάθειας, το επιστημονικό ενδιαφέρον στρέφεται στην επίδραση των φαρμάκων αυτών στις επιπλοκές της νόσου. Στην παρούσα μελέτη ερευνάται η επίδραση μικρής δόσης σιταγλιπτίνης (10mg/kgr ΒΣ) και μεγάλης δόσης σιταγλιπτίνης (200mg/KgrΒΣ) σε ποντίκια BKS.Cg-+Leprdb/+Lepr+/OlaHsd. Μελετήθηκε η επίδραση σε βιοχημικές παραμέτρους της νεφρικής λειτουργίας, στα λιπίδια (γλυκόζη, ουρία, κρεατινίνη, χοληστερόλη, LDL, HDL, τριγλυκερίδια, CRP) και στα ούρα (κρεατινίνη ούρων, λευκωματίνη ούρων και λόγος λευκωματίνης/κρεατινίνη ούρων). Επίσης εξετάσθηκε η επίδραση του φαρμάκου στην ιστοπαθολογία του νεφρού. Οι βλάβες του σπειράματος εκτιμήθηκαν ως αριθμός σπειραμάτων που εκδηλώνουν τη βλάβη/συνολικό αριθμό σπειραμάτων. Διαπιστώθηκε ότι η μεγάλη δόση σιταγλιπτίνης οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση της γλυκόζης (p<0,0001), της λευκωματίνης ούρων (p=0,013) και του λόγου λευκωματίνης/κρεατινίνη ούρων (p<0,0001). Στην ομάδα που έλαβε μεγάλη δόση σιταγλιπτίνης υπήρξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην αύξηση της θεμέλιας ουσίας του μεσάγγειου (p<0,0001), στο δείκτη σπειραματικής σκλήρυνσης (p<0,0001), στην πάχυνση της βασικής μεμβράνης (p=0,020) και μείωση του αριθμού των σπειραμάτων με υαλίνωση των αγγείων του αγγειακού πόλου του σπειράματος (p=0,042). Η επίδραση του φαρμάκου ήταν αισθητή μόνο στο σπείραμα. Οι βλάβες στο διαμεσοσωληναριακό χώρο και στα ουροφόρα σωληνάρια ήταν απούσες σε όλες τις ομάδες του πειράματος. Τέλος η CRP και η χοληστερόλη είχαν τάση μείωσης (όχι στατιστικά σημαντική) στην ομάδα που έλαβε μεγάλη δόση σιταγλιπτίνης (p=0,057 για τη χοληστερόλη, p=0,099 για τη CRP). Συμπερασματικά φαίνεται ότι η χορήγηση σιταγλιπτίνης μειώνει τη λευκωματίνη των ούρων και ασκεί πιθανώς ευνοϊκή επίδραση στην ιστοπαθολογική εικόνα του νεφρού στο συγκεκριμένο πειραματικό μοντέλο. Η πιθανή ευνοϊκή επίδραση θα πρέπει να μελετηθεί στον άνθρωπο με μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες.