Μελέτη προγνωστικών και διαγνωστικών δεικτών οξείας νεφρικής βλάβης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αγγειοχειρουργικές επεμβάσεις κοιλιακής αορτής

Abstract

Acute Kidney Injury (AKI) represents a serious and well-recognized complication for both open and endovascular aneurysm repair and has a major impact on these patients’ morbidity and mortality. Early diagnosis of AKI could assist in a more-effective care of these patients. AKI has traditionally been defined by measuring surrogates of kidney-filtration function, such as serum creatinine (sCr) and urine output.There is still no broadly accepted consensus on the degree of sCr elevation required to qualify for the diagnosis of AKI. The AKIN classification is a new system for staging and classifying AKI. The parameters used to define AKI according AKIN classification are the absolute increase of serum creatinine levels greater than 0,3 mg /dL, the percentage increase of serum creatinine levels of greater than 50% or the decrease of urine output less than 0,5 mg/kg/h for 6 hours.Despite recent advances in the understanding of the pathophysiologic events leading to AKI, the therapeutic interventions for AKI are ineffective as long as there is no specific renal biomarker to allow the early diagnosis of AKI. Delay in the diagnosis of AKI using conventional biomarkers like serum creatinine has been one of the most important disadvantages in applying efficient treatment of AKI. Serum creatinine represents an insensitive and unreliable biomarker during acute changes of renal function. Serum creatinine concentration does not reflect tubular function or injury, which many kidney injury biomarkers identify. New biomarkers are likely to be important in establishing early diagnosis and guiding more effective therapeutic measures in patients in whom kidney function has not been permanently affected after abdominal aneurysm repair. Recent research has focused on biomarkers of AKI, which have the potential to set the diagnosis earlier. Several biomarkers have been detected in urine. The current literature considers them as early, noninvasive, and sensitive indicators of AKI. Cystatin C (CysC), Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL) and B-2 Microglobulin have been investigated as biomarkers of AKI in several conditions as ICU, sepsis, contrast induced nephropathy and in several operations as cardiopulmonary bypass .AimThe aim of this study was to determine the accuracy of these biomarkers as a method of early prediction and detection for AKI among patients with abdominal aortic aneurysm treated through an open or endovascular approach.Materials and MethodsA total of 126 consecutive patients with infrarenal AAA were prospectively enrolled from September 2009 to January 2011. Eighty seven patients (69%) underwent elective endovascular repair (EVAR) and 39 patients (31%) underwent an elective open repair (OR). All patients were treated by the same group of vascular surgeons working at a single institution . In the OR group, none of the patients required suprarenal cross clamp. Twenty-two patients required a bifurcated Dacron graft and in 17 patients a tube Dacron graft was inserted. With regard to the EVAR group, 71 patients treated with supra-renal fixation devices and 16 patients with infra-renal fixation devices. Non-ionic, isoosmolar radiocontrast agent was administered in all EVAR patients and its volume was recorded. None of the 87 patients had occlusion of a renal artery intraoperatively and none of them required an early CTA during their hospital stay.Preoperative patient characteristics were collected and recorded. Data included age, gender, current or previous history of tobacco use, diabetes mellitus, hypertension and a history of coronary artery disease. Significant intraoperative risk factors and peri- and post-operative complications were recorded as well. All therapeutic and clinical care decisions were made by the vascular surgeons. Additional infusion of crystalloid liquids and diuretics were administered in order to maintain a adequate diuresis if needed. The decision to initiate renal replacement therapy (RRT) or to make other renal interventions was made by the consulting nephrologists.The primary end point of this prospective cohort study was the development of postoperative AKI, as defined by the AKIN criteria: Patients with AKIN 1 stage had an absolute increase in sCr above baseline of at least 0.3 mg/dL, or a percentage increase of at least 50% within 48 hours of operation or urine output was less from 0,5 ml/kg/hr for 6 hours. AKIN 2 stage refers to a percentage increase of at least 100% within 48 hours of operation or urine output less than 0,5 ml/kg/hr for 12 hours. AKIN 3 stage is defined as a percentage increase of at least 200% or Cr ≥ 4mg/dL (with acute rise of 0,5 mg/dL), or urine output less than 0,3 ml/kg/hr for 24 hours or anouria with duration more than 12 hours. In the study,sCr changes have been used for AKI diagnosis as urine output may be influenced by hydration or diuretics agents. Secondary end points were the duration and severity of AKI, the progression of eGFR (estimated Glomerular Filtration Rate), the hospital length of stay, the need for Renal Replacement Therapy and the in-hospital mortality.Blood samples and spot urine samples were collected simultaneously before surgery (baseline) and postoperatively at 6, 24 and 48 hours thereafter. A final collection was made on day 5. The biomarkers under investigation were measured with various techniques and protocols in the hospital's laboratory.ResultsIn total 126 subjects consented for the study and all completed the protocol . At baseline, patients that developed AKI were significantly older than those who did not develop AKI.Diabetes was more frequent in patients who subsequently developed AKI than in those who did not, as was chronic kidney disease defined as eGFR <60 ml/min. However there was no significant difference in the prevalence of dyslipidemia, coronary artery disease and heart failure between the two patients groups. The mean(± SD) contrast volume in the AKI group did not differ significantly from those who did not developed AKI. However, the AKI population had significantly higher baseline levels of sCr, uCysC and had lower eGFR calculated with the MDRD equation. Moreover they had significantly larger aneurysms in diameter, stayed longer time in the operating room and subsequently were more likely to enter the ICU and finally stayed longer time in the hospital.Acute Kidney Injury (AKI) was more frequent among the patients undergoing OR. Fifteen of the 87 patients in the EVAR group while 13 of the 39 patients in the OR group (33%) developed AKI.Patients who developed AKI in both groups had significantly higher sCysC,uB-2 Microglobulin , uCys and uNGAL concentrations at 6 hours postoperatively compared with patients who did not develop postoperative AKI. Urinary CysC and urinary NGAL values were the best biomarkers in accuracy compared to urinary B2-Microglobulin and serum Cystatin C. These biomarkers continued to increase at 24 hours and peaked at 48 hours while no increase was observed among those who did not develop AKI at 6 hours and at 24 respectively. Same analysis for sCr shows significant increase in AKI patients at 24 hours postoperatively. The diagnostic accuracy of uCysC and uNGAL at 6 hours post-surgery was excellent (AUC-ROC=0.968 and 0.986 respectively), significantly higher than sCr (AUC-ROC=0.844).ConclusionsIn this prospective clinical study, the assessment of various biomarkers as serum Cystatin, urinary Cystatin, b-2 microglobulin and urinary NGAL even at 6 hours post the Open or Endovascular AAA repair can predict with increased sensitivity and specificity a consequent renal dysfunction which will be clinically obvious the next 24 or 48 hours. ACR Ratio is an important biomarker as the baseline levels could stratify patients at high or low risk for acute kidney injury postoperatively. This piece of information can be proved valuable for the treating physician as a variety of measures to treat the upcoming renal failure can be undertaken in advance, ameliorating the potentially devastating complication. To our knowledge, this is the first study evaluating the potential role of these biomarkers for early recognition of Acute Kidney injury after open and endovascular abdominal aortic aneurysm repair. Future studies are needed to validate these findings and confirm new ways to intervene in a “kidney at risk” in order to reduce the morbidity and mortality associated with AKI after elective abdominal aortic aneurysm repair.

Η Οξεία Νεφρική Βλάβη (ΟΝΒ) ορίζεται ως η αιφνίδια και εμμένουσα μείωση της σπειραματικής διήθησης, της παραγωγής ούρων ή και των δύο. Ο όρος αιφνίδια αναφέρεται σε διάρκεια 1-7 ημερών και ο όρος εμμένουσα σε διάρκεια άνω των 24 ωρών.Η οξεία νεφρική βλάβη είναι δυνατόν να οδηγήσει σε αιμοκάθαρση και συμβάλλει στην αύξηση του νοσοκομειακού κόστου και της θνητότητας. Βαρειά οξεία νεφρική βλάβη εμφανίζεται σε ένα ποσοστό από 2-10 % σε ασθενείς που υποβάλλονται σε προγραμματισμένη ανευρυσματεκτομή λόγω ανευρύσματος κοιλιακής αορτής με ποσοστό θνητότητας που φθάνει το 40%. Το ποσοστό της εμφάνισης της νεφρικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ενδαγγειακή αποκατάσταση ανευρύσματος κοιλιακής αορτής είναι μικρότερο από της ανοιχτής μεθόδου .Η κύρια αιτία νεφρικής βλάβης στην ανοιχτή αορτική χειρουργική είναι η χαμηλή αιμάτωση των νεφρών λόγω χαμηλής καρδιακής παροχής, χαμηλού ενδαγγειακού όγκου και αφυδάτωσης. Παράγοντας που επιδεινώνει την νεφρική βλάβη είναι ο νεφρικός φλοιώδης αγγειόσπασμος που παράγεται από το υπονεφρικό αορτικό clumping και το οποίο επηρεάζει το σύστημα ρενίνης αγγειοτενσίνης αλδοστερόνης. Επίσης, ο υπερνεφρικός αποκλεισμός που καταργεί την νεφρική αιμάτωση, η απολίνωση της νεφρικής φλέβας, και η διεγχειρητική εμβολή των νεφρικών αγγείων συμβάλλουν στην επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Άλλος παράγοντας είναι η μερική ή ολική απόφραξη των στομίων των νεφρικών αρτηριών κατά τον αορτικό αποκλεισμό.Ένας άλλος παράγοντας που μπορεί να επιτείνει την νεφρική βλάβη είναι τα σκιαγραφικά μέσα που χορηγούνται κατά την διάρκεια που διενεργείται η CT αγγειογραφία. Επίσης, ημυοσφαιριναιμία που παρατηρείται κατά την φάση επαναιμάτωσης των άκρων μετά από μακρά περίοδο αορτικού αποκλειμού έχει αποδειχθεί ότι μπορεί να προκαλέσει νεφρική βλάβη. Τέλος νεφροτοξικά αντιβιοτικά μπορεί να προκαλέσουν κάποιου βαθμού νεφρική βλάβη.Η νεφρική βλάβη κατά την διάρκεια ενδαγγειακής αποκατάστασης ανευρύσματος κοιλιακής αορτής σύνηθως έχει παροδικό χαρακτήρα, έχει σχέση με το σκιαγραφικό μέσο που χορηγείται κατά την διάρκεια του χειρουργείου, από την εμβολή αθηροσκληρωτικού υλικού κατά την φάση της διεκβολής των οδηγών συρμάτων, των καθετήρων ή της τοποθέτησης του μοσχεύματος. Άλλη αιτία είναι η λάθος τοποθέτηση του μοσχεύματος σε σημείου που αποφράσσει την νεφρική αρτηρία. Επίσης νεφροτοξικά αντιβιοτικά μπορεί να οδηγήσουν σε νεφρική βλάβη.H Oξεία νεφρική βλάβη διαγιγνώσκεται συνήθως από τα αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης στον ορό. Η κρεατινίνη όμως δεν είναι ούτε αρκετά ευαίσθητη παράμετρος, αφού συχνά απαιτείται μείωση ως και 50% της σπειραματικής διήθησης (GFR), προτού καταγραφεί αύξηση της στον ορό, αλλά ούτε και επαρκώς ειδική, λόγω της εξάρτησής της από τη μυϊκή μάζα, την ενυδάτωση και την τροφή. Θα ήταν σημαντικό σε επεμβάσεις της αορτής, είτε ανοιχτά είτε ενδαγγειακά, να υπήρχε δυνατότητα πρώιμης ανίχνευσης νεφρικής βλάβης κατά την άμεση μετεγχειρητική περίοδο πριν ακόμα φθάσουν σε υψηλά επίπεδα οι καθιερωμένοι δείκτες νεφρικής λειτουργίας.Η εφαρμογή σύγχρονων τεχνολογιών αποκάλυψε πρόσφατα σημαντικές πρωτεΐνες, όπως η NGAL, η κυστατίνη, η Β-2 Μικροσφαιρίνη οι οποίες έχουν την δυνατότητα μέτρησης είτε στο πλάσμα είτε στα ούρα και θέτουν υποψηφιότητα για δείκτες πρώιμης διάγνωσης της ΟΝΒ. Ο ιδανικός δείκτης πρέπει να έχει σταθερό ρυθμό παραγωγής, τα επίπεδά του να μην επηρεάζονται από παθολογικές καταστάσεις, να μην συνδέεται με πρωτεΐνες, να έχει ελεύθερη σπειραματική διήθηση και να μην επαναρροφάται ούτε να απεκκρίνεται.Σε καμία μελέτη δεν έχει γίνει συνδυαστική αξιολόγηση όλων των παραπάνω δεικτών για την πρώιμη διάγνωση οξείας νεφρικής βλάβης στους ασθενείς που υποβάλλονται σεεπεμβάσεις αορτικής χειρουργικής είτε με την ανοιχτή μέθοδο είτε ενδαγγειακά. Σκοπός. Σκοπός της παρούσας Διδακτορικής Διατριβής ήταν η μελέτη προγνωστικών και διαγνωστικών δεικτών οξείας νεφρικής βλάβης μετά από εκλεκτική ανοικτή ή ενδαγγειακή αποκατάσταση ανευρύσματος κοιλιακής αορτής. Μελετήθηκαν οι περισσότεροι κλινικοί και επιδημιολογικοί παράγοντες που δυντικά θα μπορούσαν να συμβάλλουν στην εκδήλωση της νεφρικής δυσλειτουργίας των ασθενών που υποβάλλονται σε εκλεκτική ανοικτή και ενδαγγειακή αποκατάσταση ανευρύσματος κοιλιακής αορτής.Υλικό και Μέθοδοι Σε 126 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε επέμβαση αποκατάστασης υπονεφρικού ανευρύσματος της κοιλιακής αορτής διενεργήθηκε συλλογή δείγματος αίματος και ούρων προεγχειρητικά, δείγματος αίματος αμέσως μετά την επέμβαση και δειγμάτων αίματος και ούρων 6, 24 ,48 ώρες και 5 ημέρες μετεγχειρητικά. Μετά την συλλογή των δειγμάτων,διενεργήθηκε μέτρηση σε ειδικά βαθμονομημένους αναλυτές των ουσιών-βιοδεικτών που θα μπορούσαν να συνεισφέρουν στην πρώιμη διάγνωση της οξείας νεφρικής βλάβης ενώ παράλληλα μετρήθηκαν οι καθιερωμένοι δείκτες οξείας νεφρικής βλάβης όπως η κρεατινίνη ορού με σκοπό να διερευνηθεί εάν οι βιοδείκτες όπως η κυστατίνης C, η NGAL και η Β-2 Μικροσφαιρίνη θα μπορούσαν να συμβάλουν στην έγκαιρη ανίχνευση νεφρικής δυσλειτουργίας, νωρίτερα από την κρεατινίνη ορού. Αποτελέσματα. Συνολικά, 126 ασθενείς εντάχθηκαν και ολοκλήρωσαν το ερευνητικό πρωτόκολλο,εβδομήντα επτά ασθενείς (69%) υποβλήθηκαν σε εκλεκτική ενδαγγειακή αποκατάσταση(EVAR) ενώ τριάντα εννιά ασθενείς (31%) υποβλήθηκαν σε εκλεκτική ανοικτή αποκατάσταση (ΟR). Το πρωτεύων τελικό στοιχείο (Primary end Point) της προοπτικής μελέτης ήταν η εκδήλωση οξείας νεφρικής βλάβης, όπως ορίζεται από τα κριτήρια ΑΚΙΝ. Τελικά, εικοσιοκτώ (28) ασθενείς εκδήλωσαν οξεία νεφρική βλάβη, 15 στην ομάδα της ενδαγγειακής αποκατάστασης και δεκατρεις (13) στην ομάδα της ανοικτής αποκατάστασης.Ενώ η κρεατινίνη ορού απαιτεί την παρέλευση 24 ωρών μέχρι να αυξηθεί με στατιστική σημαντικότητα, η ανίχνευση των βιοδεικτών στο 6ωρο είχε εξαιρετική ευαισθησία και ειδικότητα στην πρώιμη διάγνωση της νεφρικής δυσλειτουργίας. Πιο συγκεκριμένα,την καλύτερη ευαισθησία και ειδικότητα στις 6 ώρες μετεγχειρητικά πραγματοποίησε η NGALούρων με δεύτερη με πολύ μικρή διαφορά την συστατίνη ούρων. Οι δύο παραπάνω ουσίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην πρώιμη διάγνωση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην αορτική χειρουργική με ομολογουμένως εξαιρετικά αποτελέσματα όσον αφορά την ακρίβεια των αποτελεσμάτων. Οι άλλες ουσίες που μελετήθηκαν (Συστατίνη ορού, Β2Μικροσφαιρίνη ούρων) είχαν μικρότερη αλλά ικανοποιητική διαγνωστική αξία στις έξι ώρες μετεγχειρητικά. Συμπεράσματα. Η νεφρική βλάβη που εκδηλώνεται στους ασθενείς μετά από ανοικτή αποκατάσταση είναιπιο συχνή και περισσότερο σοβαρή σε σχέση με την ενδαγγειακή τεχνική. Οι καθιερωμένοι δείκτες νεφρικής βλάβης όπως η κρεατινίνη ορού αδυνατούν να αναδείξουν την επιπλοκή αυτη στο 6ωρο μετεγχειρητικά. Οι υπό μελέτη ουσίες - βιοδείκτες ειδικά στα ούρα, έδειξαν εξαιρετική ευαισθησία και ειδικότητα στην ανίχνευση νεφρικής δυσλειτουργίας στις 6 ώρες μετεγχειρητικά στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αποκατάσταση ανευρύσματος κοιλιακής αορτής και θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν μελλοντικά για (α) να αναδείξουν ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο νεφρικής βλάβης μετά την επέμβαση,(β) να αποφασιστεί η είσοδος ή μη στην μονάδα εντατικής θεραπείας (γ) να χορηγηθεί πιο επιθετική αγωγή για να μειωθεί η βαρύτητα της νεφρικής βλάβης.