Aνάπτυξη τεχνικών επεξεργασίας δεδομένων λειτουργικού μαγνητικού συντονισμού για τον προσδιορισμό δικτύων λειτουργικής συνδεσιμότητας σε ασθενή και υγιή πληθυσμό

Abstract

The main scope of the present PhD thesis is to investigate functional changes in brain areas and functional networks that are associated with cognitive and motor functions in patients with Small Cell Lung Cancer (SCLC) after chemotherapy and before treatment with Prophylactic Cranial Irradiation (PCA) aiming to identify the underlying functional brain alterations following lung cancer chemotherapy treatment. In this context, two experiments were conducted using functional Magnetic Resonance (fMRI) technique: (a) a finger-tapping task and (b) resting-state fMRI / rs-fMRI recordings.Advanced preprocessing and statistical analysis techniques were applied in the task-based fMRI data. Specifically, data were preprocessed both in time and space in order to remove artefacts that may affect the following statistical analysis. After preprocessing, the timeseries of all voxels of the brain were extracted and modeled using the General Linear Model (GLM) in order to create the activation maps. The activation maps represent the activation and the hemodynamic response following a particular task. Results did not demonstrate any functional changes in the motor cortex of the brain of the SCLC patients compared to controls, demonstrating that this particular brain area is not affected by the toxic effects of chemotherapy.As in the first experiment, resting-state fMRI data were initially preprocessed. Three different methodological approaches were applied in order to extract the functional brain networks of interest and to explore brain functional connectivity alterations in SCLC patients. Particularly, Independent Component Analysis (ICA) was implemented in order to extract a set of statistically independent spatial maps (brain networks) along with their timeseries. Additionally, Seed-based Correlation Analysis and ROI-to-ROI Analysis were applied to demonstrate functional connectivity maps that express the temporal correlation of the brain regions that consistute the brain networks of interest. Results from both analyses revealed brain functional connectivity alterations in SCLC patients in brain regions associated with cognitive and motor functions.Additionally, a graph theory based algorithm was developed and applied in the resting-state fMRI data aiming at determining the small world topological properties that govern the relationship between the brain networks. Resting-state fMRI data were transformed into a graphical structure were each node represents a brain network and the connectivity between nodes represents the similarity in the activity of this networks. Each graph can then be summarized by its connectivity properties. In the present study, a variety of graph-theory connectivity metrics such as the average path length, the graph density, the clustering coefficient and the small-worldness were explored. Alongside, an alternative approach of calculating the smallwroldness is proposed, which characterizes more accurately the small world brain networks compared to the established approach. After applying the algorithm to the resting state fMRI data of the present study, no statistically significant alterations were observed between the SCLC group and the controls. Both groups exhibited small world characteristics with the controls displaying network properties that are closer to that of a lattice network (i.e. higher clustering coeefficient), while patients exhibited properties that are closer to that of a random network (i.e. shorter average path length).

Αντικείμενο της παρούσας διδακτορικής διατριβής αποτελεί η διερεύνηση λειτουργικών μεταβολών σε περιοχές και σε δίκτυα του εγκεφάλου που σχετίζονται με γνωστικές (γνωσιακές) καθώς και κινητικές λειτουργίες σε ασθενείς με Μικροκυτταρικό Καρκίνο του Πνεύμονα (ΜΚΠ) μετά από χημειοθεραπεία και πριν τη θεραπεία με Προφυλακτική Κρανιακή Ακτινοβολία (ΠΚΑ), στοχεύοντας στον εντοπισμό του νευρικού κυκλώματος που συμμετέχει στις εν λόγω γνωστικές λειτουργίες. Στο πλαίσιο αυτό, εκπονήθηκαν δύο πειράματα με χρήση της τεχνικής Απεικόνισης Λειτουργικού Μαγνητικού Συντονισμού (functional Magnetic Resonance Imaging - fMRI): α) πείραμα με βάση ερέθισμα που προκλήθηκε από χτύπημα των δακτύλων του χεριού με τον αντίχειρα καθώς και β) πείραμα σε κατάσταση ηρεμίας (resting-state fMRI / rs-fMRI).Στα δεδομένα που προέρχονται από το πείραμα με ερέθισμα που προκλήθηκε από χτύπημα των δακτύλων του χεριού με τον αντίχειρα, εφαρμόστηκαν προηγμένες τεχνικές προεπεξεργασίας και στατιστικής ανάλυσης εικόνων fMRI. Συγκεκριμένα, πραγματοποιήθηκε προεπεξεργασία των δεδομένων τόσο ως προς το χρόνο όσο και ως προς το χώρο στοχεύοντας στην απομάκρυνση τεχνικών σφαλμάτων ώστε να είναι εφικτή η ακριβής λήψη αποτελεσμάτων κατά τη στατιστική ανάλυση. Από τις προεπεξεργασμένες fMRI εικόνες εξήχθησαν στη συνέχεια οι χρονοσειρές των τρισδιάστατων εικονοστοιχείων (voxel), οι οποίες μοντελοποιήθηκαν στη συνέχεια κάνοντας χρήση του Γενικού Γραμμικού Μοντέλου με στόχο τη δημιουργία των χαρτών ενεργοποίησης. Οι χάρτες ενεργοποίησης παρουσιάζουν την ενεργοποίηση και την αιμοδυναμική απόκριση του εγκεφάλου μετά από ερέθισμα κατά τη λήψη των λειτουργικών απεικονίσεων. Τα αποτελέσματα του πειράματος από ερέθισμα δεν κατέδειξαν λειτουργική διαφοροποίηση στον κινητικό φλοιό στους ασθενείς με ΜΚΠ αποδεικνύοντας ότι πιθανόν η συγκεκριμένη περιοχή του εγκεφάλου δεν επηρεάζεται από τις τοξικές επιδράσεις της χημειοθεραπείας.Στα δεδομένα που προέρχονται από το πείραμα σε κατάσταση ηρεμίας, πραγματοποιήθηκε αρχικά προεπεξεργασία, όπως και στο πρώτο πείραμα. Για την εξαγωγή των δικτύων του εγκεφάλου που ενεργοποιούνται εφαρμόστηκαν τρείς διαφορετικές μεθοδολογικές προσεγγίσεις με στόχο την καταγραφή διαφοροποιήσεων στη λειτουργική συνδεσιμότητα του εγκεφάλου ασθενών με ΜΚΠ. Συγκεκριμένα, εφαρμόστηκε η Ανάλυση Ανεξάρτητων Συνιστωσών (ΑΑΣ) στοχεύοντας στην εύρεση ενός συνόλου από στατιστικά ανεξάρτητους χωρικούς χάρτες (λειτουργικά δίκτυα εγκεφάλου) μαζί με τις αντίστοιχες χρονοσειρές τους. Επιπροσθέτως, εφαρμόστηκαν οι μέθοδοι της Ανάλυσης Συσχετισμού Βασισμένη σε Σπόρους και της Ανάλυσης Συσχετισμού Βασισμένη σε Κόμβους όπου εξήχθησαν χάρτες λειτουργικής συνδεσιμότητας που εκφράζουν τη χρονική συσχέτιση των περιοχών του εγκεφάλου που συνιστούν το κάθε δίκτυο που εξερευνήθηκε. Τα αποτελέσματα από το πείραμα σε κατάσταση ηρεμίας κατέδειξαν λειτουργικές διαφοροποιήσεις για τους ασθενείς με ΜΚΠ σε περιοχές του εγκεφάλου που σχετίζονται με τις γνωστικές λειτουργίες.Στη συνέχεια, και για τα δεδομένα του πειράματος ηρεμίας, αναπτύχθηκε και εφαρμόστηκε αλγόριθμος βασισμένος στη θεωρία των γράφων στοχεύοντας στον καθορισμό των τοπολογικών ιδιοτήτων μικρού κόσμου που διέπει η σχέση μεταξύ των δικτύων του εγκεφάλου. Όλα τα fMRI δεδομένα σε κατάσταση ηρεμίας μετασχηματίστηκαν σε δομές γράφων όπου κάθε κόμβος αναπαριστά ένα εγκεφαλικό δίκτυο και η συνδεσιμότητα μεταξύ των κόμβων αναπαριστά την ομοιότητα στην ενεργοποίηση αυτών των δικτύων. Κάθε γράφος μπορεί στη συνέχεια να συνοψιστεί με τις ιδιότητες συνδεσιμότητας του. Στην παρούσα μελέτη, εξερευνήθηκε ένας μεγάλος αριθμός μετρικών γράφων όπως το μέσο μήκος διαδρομής, η πυκνότητα γραφήματος, ο συντελεστής ομαδοποίησης και η μικροκοσμικότητα (small-worldness) των γράφων. Παράλληλα, προτείνεται μια εναλλακτική προσέγγιση υπολογισμού της μικροκοσμικότητας των δικτύων, η οποία χαρακτηρίζει με μεγαλύτερη ακρίβεια τα δίκτυα μικρού κόσμου σε σχέση με την καθιερωμένη προσέγγιση. Ο αλγόριθμος εφαρμόστηκε στα fMRI δεδομένα σε κατάσταση ηρεμίας της παρούσας εργασίας όπου δεν παρατηρήθηκε κάποια στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ των ασθενών με ΜΚΠ και των υγιών εξεταζόμενων. Και οι δύο ομάδες εμφάνισαν χαρακτηριστικά μικροκοσμικότητας, με τους υγιείς να εμφανίζουν ιδιότητες δικτύων που είναι πιο κοντά σε αυτό του κανονικού πλέγματος (δηλ. υψηλότερο συντελεστή ομαδοποίησης), ενώ οι ασθενείς εμφάνισαν ιδιότητες που είναι πιο κοντά σε αυτό ενός τυχαίου γράφου (δηλ. μικρότερο μήκος μονοπατιού).