Αιτιολογία της αναιμίας στην τελικού σταδίου χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια

Abstract

Introduction: The prevalence of chronic heart failure in the general population is increasing. End-stage chronic heart failure portends a poor prognosis. Anemia is commonly encountered in patients with chronic heart failure, with increasing prevalence as the severity of heart failure increases. Anemia can have an adverse impact on the cardiovascular system, and has been found to be independently associated with poorer quality of life, and greater morbidity and mortality in chronic heart failure patients. The main pathophysiological mechanisms that are thought to contribute to the development of anemia in chronic heart failure include underlying chronic systemic inflammation, which is associated with inhibition of erythropoiesis, impaired absorption and utilization of iron, absolute iron deficiency, chronic renal dysfunction, blunted erythropoietin production and bone marrow response to erythropoietin, as well as drug-induced anemia due to inhibitors of the renin-angiotensin system. The role of iron deficiency has not been clarified given that the iron indices are influenced by co-existing inflammation.Objective: We hypothesized that iron deficiency is common in end-stage chronic heart failure patients. The aim of the study was to investigate all the main possible etiologic mechanisms of clinically-significant anemia in patients with end-stage heart failure.Methods: We performed a single-center, cross-sectional study to determine the prevalence of the different etiologies for clinically-significant anemia, in consecutive adult patients with chronic heart failure due to systolic dysfunction, who had not responded to optimized heart failure medical treatment and required intravenous infusion of inotropic drugs. We defined clinically-significant anemia as a hemoglobin concentration lower or equal to 11.5 and 12 g/dl, for females and males, respectively, after clinical stabilization. We excluded patients with anemia attributed to a concomitant disorder, those with serum creatinine higher than 3 mg/dl, and those who had recently received iron intravenously or epoetin. The medical history was taken from the included patients and physical examination was performed, as well as a standard cardiology work-up. Blood was drawn for a full laboratory panel with specific tests for anemia, including reticulocytes, ferritin, erythropoietin, vitamin B12, folic acid, thyroid stimulating hormone, and inflammatory markers. A fecal occult blood test was ordered. Bone marrow was aspirated for evaluation of the iron stores and the red cell volume was measured with 51Cr-labeled red cells. The patients were followed prospectively for major clinical events, for 3 months.Results: We included 37 patients (35 males), with mean age of 57.9±10.9 years and median heart failure duration of 60 months. Twenty-six (70.3%) patients were in NYHA functional class IV, and the remaining were in class III. The mean pulmonary capillary wedge pressure was 25.8±7.5 mmHg, the cardiac index was 1.9±0.5 L/m2/min, and the left ventricular ejection fraction was 22.5±5.9%. The patients had a mean hemoglobin concentration of 10.1±0.9 g/dl, ferritin of 113.2±94.4 ng/ml, erythropoietin of 68.6±54.7 mU/ml, C-reactive protein of 3.4±3.8 mg/dl, and serum creatinine of 1.7±0.6 mg/dl. Twenty-seven (73.0%, 95% confidence interval 57.1-85.4%) out of the 37 patients had iron deficiency (absence of bone marrow iron stores). According to the adjusted for body weight criteria for red cell volume, all 15 patients with iron deficiency had true anemia,while out of the remaining patients, 7 (18.9%) had anemia of chronic disease, 2 (5.4%) had hemodilution (normal red cell volume and increased plasma volume), and 1 (2.7%) had drug-induced anemia due to angiotensin converting enzyme inhibitors. Serum ferritin had a good diagnostic value for iron-deficiency versus non-iron deficiency (75.3±59.1 versus 211.9±99.9 ng/ml, p=0.002; area under curve 0.890, 95% confidence interval: 0.783-0.997). According to the international criteria for prediction of the normal red cell and plasma volumes by the body surface area, 8 (33.3%) out of the 24 specifically-examined patients had true anemia, 7 (29.2%) had pseudoanemia with normal plasma volumes and 9 (37.5%) had hemodilution, with no relevant differences between iron-deficient and non-iron-deficient patients. Regarding all 37 patients, 2 additionally had hypothyroidism, 6 had estimated glomerular filtration rate below 30 ml/min/1.73m2, while 3 had a low ratio of log observed to predicted erythropoietin. Within 3 months, 20 (54.1%) of the patients survived without need for urgent cardiac surgery. There was no association between iron deficiency and hemodilution with survival. Conclusion: Iron deficiency is very common in end-stage chronic heart failure patients with anemia. Serum ferritin could serve as a non-invasive diagnostic marker of iron deficiency in chronic heart failure, but the degree of underlying inflammation should be taken into consideration. Irrespectively of the iron status of patients, there is considerable variation in the red cell and plasma volumes. The comprehensive diagnostic algorithm of anemia followed in our study, allows for the individualization of treatment in patients with end-stage chronic heart failure, whose prognosis is dismal.

Εισαγωγή: Η συχνότητα της καρδιακής ανεπάρκειας στον γενικό πληθυσμό βαίνει αυξανόμενη. Η χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια τελικού σταδίου χαρακτηρίζεται από ιδιαιτέρως πτωχή πρόγνωση. Η αναιμία συνυπάρχει συχνά σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και η συχνότητα της αυξάνεται σημαντικά με τη βαρύτητα της καρδιακής ανεπάρκειας. Η αναιμία έχει ποικίλες αρνητικές παθοφυσιολογικές επιπτώσεις στο καρδιαγγειακό σύστημα και έχει τεκμηριωθεί ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας μειωμένης ποιότητας ζωής, αυξημένης νοσηρότητας και θνητότητας των ασθενών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Οι κύριοι αιτιοπαθογενετικοί μηχανισμοί που θεωρείται ότι σχετίζονται με την εμφάνιση της αναιμίας στην χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια είναι η υποκείμενη χρόνια συστηματική φλεγμονή, που προκαλεί καταστολή του μυελού καθώς και διαταραχή στην απορρόφηση και τη χρησιμοποίηση του σιδήρου, η αληθής σιδηροπενία, η χρόνια νεφρική δυσλειτουργία, η αναλογικά μειωμένη παραγωγή και η αντίσταση στη δράση της ερυθροποιητίνης, η αιμοαραίωση, καθώς και η φαρμακευτική αναιμία από αναστολείς του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης. Ο ρόλος της σιδηροπενίας δεν έχει επαρκώς διερευνηθεί, δεδομένου ότι οι σχετικοί διαγνωστικοί δείκτες επηρεάζονται από την υποκείμενη φλεγμονή.Σκοπός: Υποθέσαμε ότι η σιδηροπενία απαντάται συχνά σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Ο σκοπός της μελέτης είναι η σε βάθος διερεύνηση των πιθανών αιτιολογικών μηχανισμών της κλινικά σημαντικής αναιμίας που εμφανίζουν οι ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια τελικού σταδίου.Μέθοδοι: Πραγματοποιήσαμε μια μελέτη επιπολασμού των αιτιών της κλινικά σημαντικής αναιμίας σε συνεχόμενους ενήλικες ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια λόγω συστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας που δεν ανταποκρίνονταν σε βέλτιστη από του στόματος φαρμακευτική αγωγή και χρειάστηκαν ενδοφλέβια χορήγηση φαρμάκων με θετική ινότροπη δράση. Η αναιμία θεωρήθηκε κλινικά σημαντική όταν η συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης ήταν μικρότερη ή ίση των 11,5 και 12 g/dl, για γυναίκες και άνδρες, αντίστοιχα, μετά την κλινική σταθεροποίηση. Αποκλείστηκαν οι ασθενείς με αναιμία που αποδιδόταν σε συνυπάρχον νόσημα, όσοι είχαν κρεατινίνη ορού μεγαλύτερη των 3 mg/dl, και όσοι είχαν λάβει προσφάτως σίδηρο ενδοφλεβίως ή ερυθροποιητίνη. Από τους ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη λαμβανόταν ιστορικό και γινόταν κλινική εξέταση, πλήρης τακτικός καρδιολογικός έλεγχος, καθώς και αιμοληψία για γενικό και ειδικό για την αναιμία εργαστηριακό έλεγχο. Ο τελευταίος περιελάμβανε μέτρηση δικτυοερυθροκυττάρων, φερριτίνης, ερυθροποιητίνης, βιταμίνης B12, φυλλικού οξέος, θυρεοειδοτρόπου ορμόνης και δεικτών φλεγμονής. Επίσης πραγματοποιούνταν εξέταση αιμοσφαιρίνης κοπράνων και εξέταση του επιχρίσματος του μυελού των οστών για τις αποθήκες σιδήρου, καθώς και μέτρηση του όγκου των ερυθρών αιμοσφαιρίων με ραδιοσημασμένα με 51Cr ερυθρά. Οι ασθενείς παρακολουθούνταν προοπτικά επί τρίμηνο για μείζονα κλινικά συμβάματα. Αποτελέσματα: Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 37 ασθενείς (35 άνδρες) με μέση ηλικία 57,9±10,9 έτη και διάμεση διάρκεια καρδιακής ανεπάρκειας 60 μήνες. Είκοσι έξι (70,3%) ασθενείς ευρίσκονταν σε λειτουργική κλάση IV κατά NYHA και οι υπόλοιποι σε κλάση ΙΙΙ. Η μέση πίεση ενσφήνωσης πνευμονικών τριχοειδών των ασθενών ήταν 25,8±7,5 mmHg, ο καρδιακός δείκτης 1,9±0,5 L/m2/min, και το κλάσμα εξωθήσεως της αριστερής κοιλίας 22,5±5,9%. Η μέση συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης των ασθενών ήταν 10,1±0,9 g/dl, της φερριτίνης 113,2±94,4 ng/ml, της ερυθροποιητίνης 68,6±54,7 mU/ml, της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης 3,4±3,8 mg/dl, και της κρεατινίνης ορού 1,7±0,6 mg/dl. Είκοσι επτά (73,0%, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 57,1-85,4%) εκ των 37 ασθενών είχαν σιδηροπενία (εξάλειψη των αποθηκών σιδήρου του μυελού των οστών). Λαμβάνοντας υπόψη τα προσαρμοσμένα προς το σωματικό βάρος κριτήρια για τον όγκο των ερυθρών αιμοσφαιρίων, όλοι οι 15 ασθενείς με σιδηροπενία που ελέγχθηκαν σχετικά είχαν αληθή αναιμία, ενώ, αναφορικά με τους υπόλοιπους ασθενείς, 7 (18,9%) είχαν αναιμία χρονίας νόσου, 2 (5,4%) είχαν αιμοαραίωση (φυσιολογικό όγκο ερυθρών αιμοσφαιρίων και αυξημένο όγκο πλάσματος), και 1 (2,7%) ασθενής είχε αναιμία φαρμακευτικής αιτιολογίας από λήψη αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης. Η φερριτίνη ορού είχε καλή διαγνωστική αξία για τη σιδηροπενία έναντι της μη σιδηροπενίας (75,3±59,1 έναντι 211,9±99,9 ng/ml, p=0,002, περιοχή κάτω από την καμπύλη 0,890, 95% διάστημα εμπιστοσύνης: 0,783-0,997). Λαμβάνοντας υπόψη τα διεθνή κριτήρια υπολογισμού των φυσιολογικών τιμών του όγκου ερυθρών αιμοσφαιρίων και πλάσματος με βάση την επιφάνεια σώματος, 8 (33,3%) εκ των 24 ασθενών που ελέγχθηκαν είχαν αληθή αναιμία, 7 (29,2%) είχαν ψευδοαναιμία με φυσιολογικό όγκο πλάσματος και 9 (37,5%) είχαν αιμοαραίωση, χωρίς διαφορά μεταξύ των σιδηροπενικών και μη ασθενών. Εκ των 37 ασθενών, σε 2 συνυπήρχε υποθυρεοειδισμός, 6 είχαν εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης μικρότερο των 30 ml/min/1,73m2 και 3 είχαν χαμηλό λόγο λογαρίθμων παρατηρούμενης προς αναμενόμενη τιμή ερυθροποιητίνης. Εντός τριμήνου, 20 (54,1%) των ασθενών επιβίωσαν χωρίς να χρειαστούν επείγουσα καρδιολογική χειρουργική επέμβαση. Η σιδηροπενία και η αιμοαραίωση δεν συσχετίζονταν με την πιθανότητα επιβίωσης.Συμπέρασμα: Η σιδηροπενία είναι λίαν συχνή στην αναιμία των ασθενών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Η φερριτίνη ορού θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως αδρός μη επεμβατικός διαγνωστικός δείκτης της σιδηροπενίας σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, αλλά με προσαρμοσμένα όρια στο βαθμό της φλεγμονής. Ανεξάρτητα από την ύπαρξη ή μη σιδηροπενίας, οι ασθενείς παρουσιάζουν μεγάλη διακύμανση όσον αφορά τον όγκο των ερυθρών αιμοσφαιρίων και του πλάσματος. Ο πλήρης διαγνωστικός έλεγχος της αναιμίας με βάση τον αλγόριθμο της μελέτης μας επιτρέπει την εξατομίκευση της θεραπείας στους ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια τελικού σταδίου, μιας ομάδας ασθενών με χαμηλό προσδόκιμο επιβίωσης.