Ο ρόλος της περινευρικής διήθησης στο θεραπευτικό σχεδιασμό και την πρόγνωση των ασθενών με καρκίνωμα της στοματικής κοιλότητας

Abstract

Squamous cell carcinoma of the oral cavity is considered one of the most aggressive cancers and among the leading causes of mortality and morbidity worldwide. Despite the advancement in multidisciplinary treatment approach, the 5-year overall survival (OS) remains relatively low, reflecting the difficulty in achieve adequate control of the disease. As the locoregional recurrence is the main pattern of treatment failure, the best chance of reaching higher survival rates is by maximizing primary oncologic control. In an attempt to enhance the effectiveness of the initial therapeutic intervention, in conjunction with clinical parameters (TNM status), various other ongologic histopathologic features have been analyzed to determine the most appropriate therapeutic approach. Among these features, perineural invasion (PNI) has been widely recognized as an oncologic feature, strongly associated with a more aggressive tumor behavior and a poorer prognosis. The main aim of the present study is to investigate the role of PNI on loco-regional recurrence, neck management, adequate surgical margins and postoperative adjuvant treatment decisions, in patients with oral carcinoma. The diagnostic significance of the PNI-associated clinical features and their role in guiding clinical treatment decision-making was also investigated.A total of 470 consecutive patients with primary squamous cell carcinoma, were included in this retrospective study. Data collected and analyzed included patient age, sex, tumor location, TNM stage, grade of differentiation, perineural invasion (PNI), lymphatic-vascular infiltration (LVIF), resection margins, lymph node involvement, extracapsular spread (ECS), loco-regional control, and treatment modalities. The mean follow-up period was 42.7 months (range: 24 to 96 months) and was considered to be sufficient enough for detection of local or regional recurrence. Perineural invasion (PNI) was not found to be an independent prognostic factor for local recurrence (p=1.000, OR: 0.972, 95%CI: 0.311-3.039). Perineural invasion was found to be an independent prognostic factor for cervical lymph node metastasis (p= 0.005, OR =3.967, 95%CI: 1.336-12.659). Patients with neck metastasis had 3.967 times more odds to have perineural involvement. Elective neck dissection was found to significantly reduce the risk of regional recurrence in cN0 patients with PNI-positive oral SCC (p=0.026, OR=0.025, 95%CI: 0.001- 0.645). Neck observation demonstrated as an independent predictor of regional recurrence (Chi-square=10.442, df=2, p=0.005).PNI-associated clinical features (e.g. pain, otalgia, sensory disturbances of the lower lip) were found to be a strong preoperative indicator for perineural dissemination of the primary lesion (68,2% vs. 31,8%, p<0.001). Symptomatic patients were found to be at a relative higher risk of treatment failure (39.8% vs. 55.9%). Perineural invasion was not found to significantly affect the extent of surgical resection margins. Postoperative adjuvant radiotherapy (RT) was found not to significantly alter the incidence of local (p=0.445, OR=3.387, 95%CI: 0.147-77.931) or regional recurrence (p=0.319, OR=4.741, 95%CI: 0.221-101.645) in patients with PNI-positive oral SCC. In conclusion, detection of PNI is a well-recognized adverse oncologic feature, affecting treatment decisions, and should be documented in regular pathological report for oral cancer patients. Although a prospective, randomized study would be valuable in establishing the prognostic impact of PNI and the effectiveness of different treatment modalities.

Το καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο της στοματικής κοιλότητας θεωρείται ένας από τους πιο επιθετικούς καρκίνους και μεταξύ των κυριότερων αιτιών θνησιμότητας και νοσηρότητας από νεοπλασματικά αίτια παγκοσμίως. Ωστόσο, παρά την αναμφίβολη πρόοδο στη θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών αυτών, η 5ετής συνολική επιβίωση παραμένει σχετικά χαμηλή, αντικατοπτρίζοντας τη δυσκολία επίτευξης επαρκούς ογκολογικού ελέγχου της νόσου. Δεδομένου ότι η τοπικοπεριοχική υποτροπή αποτελεί την κύρια αιτία αποτυχίας της θεραπείας, σε μια προσπάθεια να ενισχυθεί η αποτελεσματικότητα της αρχικής θεραπευτικής παρέμβασης, σε συνδυασμό με τις κλινικές παραμέτρους, διάφοροι ιστοπαθολογικοί δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες έχουν κατά καιρούς διερευνηθεί, ως προς το ρόλο τους στην αντιμετώπιση των ασθενών με καρκίνωμα της στοματικής κοιλότητας. Μεταξύ αυτών, η περινευρική διήθηση αποτελεί έναν κοινά αποδεκτό δυσμενή προγνωστικό παράγοντα, ο οποίος συνδέεται στενά με επιθετική βιολογικά συμπεριφορά του όγκου και αυξημένα ποσοστά υποτροπής της νόσου. Ο κύριος στόχος της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση του ρόλου της περινευρικής διήθηση στο θεραπευτικό σχεδιασμό και την πρόγνωση των ασθενών με καρκίνωμα στοματικής κοιλότητας. Συνολικά 470 ασθενείς με πρωτοπαθές καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο της στοματικής κοιλότητας, συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα κλινική μελέτη. Τα ιατρικά δεδομένα των ασθενών ελέγχθηκαν αναδρομικά με λεπτομέρεια. Η στατιστική επεξεργασία των δεδομένων αποκάλυψε ότι η περινευρική διήθηση δεν αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για τον κίνδυνο εμφάνισης τοπικής υποτροπής (p=1,000, OR: 0,972, 95%CI: 0,311-3,039), ενώ ο κίνδυνος ανάπτυξης περιοχικής υποτροπής ήταν μεγαλύτερος μεταξύ των PNI-θετικών ασθενών σε σχέση με τους PNI-αρνητικούς ασθενείς (12,8% vs. 2,5%; p =0,089). H περινευρική διήθηση βρέθηκε να είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την εμφάνιση τραχηλικών λεμφαδενικών μεταστάσεων (p=0,005,OR=3,967, 95%CI:1,336– 12,659). Οι ασθενείς με θετικό για περινευρική διήθηση καρκίνωμα στόματος είχαν 3.967 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν λεμφαδενικές μεταστάσεις. Ο προφυλακτικός (εκλεκτικός) τραχηλικός λεμφαδενικός καθαρισμός, βρέθηκε να μειώνει στατιστικώς σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης περιοχικής υποτροπής (p=0,026, OR=0,025, 95%CI:0,001-0,645). Η μη εφαρμογή προφυλακτικού λεμφαδενικού καθαρισμού σε ασθενείς με θετικό για περινευρική διήθηση καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο στόματος, βρέθηκε να είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για την εμφάνιση περιοχικής υποτροπής (Chi-square=10,442, df=2, p=0,005). Ασθενείς με καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο της στοματικής κοιλότητας, οι οποίοι εμφανίζουν προεγχειρητικά κλινικά σημεία ή συμπτώματα περινευρικής διήθησης (όπως άλγος, παραισθησία, υπαισθησία), βρίσκονται σε στατιστικά σημαντικό κίνδυνο ύπαρξης περινευρικής διασποράς του όγκου (p<0,001). Η περινευρική διήθηση δε βρέθηκε να επηρεάζει στατιστικώς σημαντικά τη 5-ετή συνολική επιβίωση (p=0,501) και τον κίνδυνο εμφάνισης τοπικής (p=0,491) ή περιοχικής (p=0,106) υποτροπής σε σχέση με το εύρος των χειρουργικών ορίων εκτομής. Η εφαρμογή συμπληρωματικής μεταγχειρητικής θεραπείας σε ασθενείς με περινευρική διήθηση, δε βρέθηκε να μειώνει στατιστικώς σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης τοπικής (p=0,445, OR=3,387, 95%CI: 0,147–77,931) ή περιοχικής (p=0,319, OR=4,741, 95%CI:0,221–101,645) υποτροπής. Συμπερασματικά, η περινευρική διήθηση αποτελεί έναν ισχυρό δυσμενή ογκολογικό προγνωστικό παράγοντα για το καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο της στοματικής κοιλότητας, ο οποίος παίζει σημαντικό ρόλο στη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων. Η διενέργεια μιας πολυκλινικής, προοπτικής, τυχαιοποιημένης μελέτης με αντικείμενο την περινευρική διήθηση θα οδηγούσε σε πολύτιμα συμπεράσματα για την αντιμετώτων ασθενών με καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο της στοματικής κοιλότητας.