Ο ρόλος του μεταγραφικού παράγοντα NF-κΒ στη φυσιολογία των νευρώνων και σε διαταραχές του κεντρικού νευρικού συστήματος

Abstract

Microglia are CNS resident immune cells and a rich source of neuroactive mediators, but their contribution to physiological brain processes such as synaptic plasticity, learning and memory is not fully understood. In this study, we used mice with partial depletion of IκB kinase β, the main activating kinase in the inducible NF-κB pathway, selectively in myeloid lineage cells (mIKKβKO) or excitatory neurons (nIKKβKO) to measure synaptic strength at hippocampal Schaffer collaterals during long term potentiation (LTP) and instrumental conditioning in alert behaving individuals. Resting microglial cells in mIKKβKO mice showed less Iba1-immunoreactivity, and brain IL-1β mRNA levels were selectively reduced compared to controls. Measurement of field excitatory postsynaptic potentials (fEPSPs) evoked by stimulation of the CA3-CA1 synapse in mIKKβKO mice showed higher facilitation in response to paired pulses and enhanced LTP following high frequency stimulation. In contrast, nIKKβKO mice showed normal basic synaptic transmission and LTP induction but impairments in late LTP. To understand the consequences of such impairments in synaptic plasticity for learning and memory, we measured CA1 fEPSPs in behaving mice during instrumental conditioning. IKKβ was not needed in either microglia or neurons for mice to learn lever-pressing (appetitive behavior) to obtain food (consummatory behavior) but was required in both for modification of their hippocampus-dependent appetitive, not consummatory behavior. Our results show that microglia, through IKKβ and therefore NF-κB activity, regulate hippocampal synaptic plasticity and that both microglia and neurons, through IKKβ, are necessary for animals to modify hippocampus-driven behavior during associative learning.

Τα μικρογλοιακά κύτταρα αποτελούν τα τοπικά ανοσοποιητικά κύτταρα του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (ΚΝΣ) και μια πλούσια πηγή νευροδραστικών μεσολαβητών, ωστόσο η συνεισφορά τους στις φυσιολογικές διαδικασίες του εγκεφάλου, όπως η συναπτική πλαστικότητα, η μνήμη και η μάθηση δεν έχει κατανοηθεί προς το παρόν. Στην εργασία αυτή, χρησιμοποιήσαμε επίμυες με μερική απάλειψη της ΙκB κινάσης β, την βασικότερη κινάση ενεργοποίησης του επαγόμενου NF-κB μονοπατιού, επιλεκτικά σε κύτταρα μυελοειδικής προέλευσης (mIKKβKO) ή σε διεγερτικούς νευρώνες (nIKKβKO) με σκοπό να μετρήσουμε την αποτελεσματικότητα της συναπτικής διαβίβασης της οδού των παράπλευρων κλάδων Schaffer του ιππόκαμπου κατά τη διάρκεια της μακρόχρονης ενδυνάμωσης (LTP) και της συντελεστικής εξαρτημένης μάθησης. Τα μη ενεργοποιημένα μικρογλοιακά κύτταρα των mIKKβKO επιμύων έδειξαν μειωμένη Iba1-ανοσολογική έκφραση, και χαμηλότερο επίπεδο έκφρασης του mRNA της IL-1β στον εγκέφαλό τους σε σχέση με τους επιμύες ελέγχου. Μετρήσεις των διεγερτικών μετασυναπτικών δυναμικών πεδίου (fEPSPs) που προκλήθηκαν με διέγερση της CA3-CA1 σύναψης στους mIKKβKO επίμυες έδειξαν αυξημένη συναπτική ενδυνάμωση σε απόκριση διπλού διεγερτικού παλμού και ενισχυμένη LTP κατόπιν διέγερσης υψηλής συχνότητας. Σε αντίθεση, οι nIKKβKO επίμυες έδειξαν φυσιολογική συναπτική διαβίβαση και έναρξη της LTP αλλά δυσλειτουργίες στην μεταγενέστερη φάση αυτής (Late LTP). Προκειμένου να κατανοήσουμε τις συνέπειες αυτών των δυσλειτουργιών της συναπτικής πλαστικότητας, στις διαδικασίες της μάθησης και της μνήμης, μετρήσαμε την εξέλιξη του εύρους των πληθυσμιακών δυναμικών (fEPSPs) στην CA1 περιοχή του ιπποκάμπου σε επίμυες κατά τη διάρκεια εκτέλεσης δοκιμής συντελεστικής εξαρτημένης μάθησης. Η IKKβ κινάση δεν ήταν απαραίτητη ούτε στα μικρογλοιακά κύτταρα ούτε στους νευρώνες των επιμύων, προκειμένου να μάθουν να πιέζουν τον μοχλό (ορεκτική συμπεριφορά) για να αποκτήσουν φαγητό (καταναλωτική συμπεριφορά) αλλά και στους δυο τύπους κυττάρων ήταν απαραίτητη για την τροποποίηση της ιπποκαμπο-εξαρτώμενης ορεκτικής, και όχι της καταναλωτικής συμπεριφοράς. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι τα μικρογλοιακά κύτταρα, μέσω της IKKβ κινάσης και κατεπέκταση της ενεργοποίησης του NF-κB, συμμετέχουν στη ρύθμιση της συναπτικής πλαστικότητας του ιπποκάμπου, και ότι τόσο τα μικρογλοιακά κύτταρα όσο και οι νευρώνες, μέσω της IKKβ, είναι απαραίτητα για την τροποποίηση των ιπποκαμπο-εξαρτώμενων συμπεριφορών των επιμύων κατά τη διάρκεια της συνειρμικής μάθησης.