Ο ρόλος των λιπιδίων στη βιοδιαθεσιμότητα της τετραϋδροβιοπτερίνης και στην παραγωγή υπεροξειδικών ριζών/περοξυνιτριδίου, στο μυοκάρδιο και τα περιφερικά αγγεία ασθενών με ισχαιμική μυοκαρδιοπάθεια

Abstract

Background: Treatment with statins improves clinical outcome of patients with heartdisease but the exact biological mechanisms of the pleotropic effect of the statins onthe vascular wall and myocardium remains unclear. In this study we examined thedirect effect of atorvastatin on tetrahydrobiopterin-mediated endothelial nitric oxidesynthase (eNOS) coupling in patients with coronary artery disease.Methods: We enrolled 42 statin-naive patients who underwent elective coronaryartery bypass graft surgery. The patients were randomized to two groups (n1:21,n2:21). The first group was given atorvastatin 40mg/day whereas the other receivedplacebo for 3 days before the operation. The endothelial function was assessed by theflow mediated dilatation (FMD) of the brachial artery. Samples from internalmammary artery (IMA) and right atrial appendage (RAA) were taken during theoperation and were tested for the presence of tetrahydrobiopterines (BH4) andsuperoxide (Ο2-) generation.Results: Statin therapy was associated with improved NO bioavailability and reducedΟ2- generation in IMAs. Oral atorvastatin increased vascular BH4 bioavailability andreduced basal and N-nitro-L-arginine methyl ester- inhibitable Ο2- in IMAsindependently of low-density lipoproteins (LDL). In myocardial samples atorvastatinreduced the activity of atrial NADPH oxidase and the production of myocardial Ο2-and peroxynitrite (ONOO-).Conclusion: This study demonstrates for the first time in human the direct effect ofthe statin treatment on the vascular wall and myocardium independently of any LDLlowering. Atorvastatin improved the NO bioavailability and reduced Ο2- throughtetrahydrobiopterin-mediated endothelial NO synthase coupling. We believe thatthese findings illustrate the biological mechanisms mediating the beneficial pleiotropic effect of statins in humans.

Εισαγωγή: Η θεραπεία με στατίνες έχει βελτιώσει το κλινικό αποτέλεσμα των καρδιαγγειακών νόσων, αλλά οι ακριβείς μηχανισμοί δράσης τους παραμένουν αδιευκρίνιστοι. Σε αυτή την μελέτη διερευνήσαμε την άμεση επίδραση της ατορβαστατίνης στην συνθάση του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟS) μέσω των τετραυδροβιοπτερινών σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσο. Mέθοδοι: Συμπεριλήφθηκαν 42 ασθενείς που υπεβλήθησαν σε προγραμματισμένη επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης επαναιμάτωσης του μυοκαρδίου(ΑΣΠΕΜ-CABG). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 2 ομάδες (ν1=21, ν2=21). Στην μια ομάδα χορηγήθηκε ατορβαστατίνη 40mg/ημέρα ενώ στην άλλη εικονικό φάρμακο (placebo) για 3 ημέρες πριν την επέμβαση. Οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε υπερηχογραφική εκτίμηση της ενδοθήλιο-εξαρτώμενης αγγειοδιαστολής (ΕΕΑ-Flow-mediated dilatation) και ενδοθηλιο-ανεξάρτητης αγγειοδιαστολής (ΕΑΑ) της βραχιονίου αρτηρίας για να εκτιμηθεί η επίδραση της ατορβαστατίνης στο ενδοθήλιο.Κατά την διάρκεια του χειρουργείου λήφθηκαν δείγματα ωτίων δεξιού κόλπου(ΩΔΚ) και έσω μαστικής αρτηρίας (ΕΜΑ) στα οποία μετρήθηκε η παρουσία υπεροξειδικών ριζών (Ο2-) και της τετραϋδροβιοπτερίνης (ΒΗ4).Αποτελέσματα: Η θεραπεία με ατορβαστατίνη βελτίωσε την βιοδιαθεσιμότητα του αγγειακού οξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και μείωσε την παραγωγή Ο2- στις ΕΜΑ. Επίσης βελτίωσε την βιοδιαθεσιμότητα των αγγειακών τετραϋδροβιοπτερινών και μείωσε τα βασικά επίπεδα Ο2- και τα ανασταλλόμενα από το Ν-νιτρο-L-αργινινικό μεθυλεστέρα, ανεξάρτητα από την μείωση των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (ΧΠΛ-LDL). Στα μυοκαρδιακά δείγματα η θεραπεία με ατορβαστατίνη μείωσε την δράση της κολπικής NADPH οξειδάσης και την παραγωγή μυοκαρδιακών Ο2- και περοξινιτρικών ριζών (ΟΝΟΟ-).Συμπεράσματα: Αυτή η μελέτη έδειξε για πρώτη φορά σε ανθρώπους την άμεση δράση της θεραπείας με στατίνη στο αγγειακό τοίχωμα και στο μυοκάρδιο ανεξάρτητα από την μείωση των ΧΠΛ-LDL. Η ατορβαστατίνη βελτίωσε άμεσα την βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ και μείωσε την παραγωγή Ο2- μέσω της βελτίωσης της σύζευξης της ενδοθηλιακής ΝΟS από τις τετραϋδροβιοπτερίνες. Αυτά τα αποτελέσματα ρίχνουν περισσότερο φως στους υπεύθυνους βιολογικούς μηχανισμούς της πλειοτροπικής δράσης των στατινών