Μελέτη της επίδρασης του αναστολέα ρενίνης, αλισκιρένη, στα πρόδρομα ενδοθηλιακά κύτταρα σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και αρτηριακή υπέρταση

Abstract

The aim of the present thesis was to investigate the effects of aliskiren on endothelial progenitor cells (EPCs), endothelial function and arterial stiffness in patients with type 2 diabetes and essential hypertension. The study enrolled type 2 diabetic patients aged >50 years, under stable glycaemic control and first diagnosed mild essential hypertension. The study included two phases. In phase A, twenty patients received aliskiren 150-300 mg/daily for 3 months. Only twelve of the twenty patients proceeded in phase B, in which hydrochlorothiazide (HCTZ) 12.5-25 mg/daily substituted for aliskiren for 3 more months. At baseline and at the end of each phase, we assessed i) EPCs of peripheral blood. EPCs were determined and counted by flow cytometry and culture of mononuclear cells of peripheral blood ii) brachial blood pressure (BBP), iii) central aortic systolic pressure (CSP), central aortic pulse pressure (CPP), aortic augmentation index (Aix) and pulse wave velocity (PWV) as markers of arterial stiffness, iv) brachial artery flow-mediated dilatation (FMD) as marker of endothelial function, v) left ventricular (LV) twisting and untwisting as markers of LV diastolic function vi) thiobarbituric reactive substances (TBARS) which indicate the levels of oxidative stress vii) total plasma nitrite / nitrate concentrations as markers of NO bioavailability and viii) the cardiovascular risk markers high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) and lipoprotein associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) activity. Aliskiren similarly reduced BBP and CSP, increased FMD (p<0.001) and EPCs number (p<0.001), decreased PWV and Aix (p<0.05), and improved markers of LV function. Although substitution of HCTZ sustained BBP at similar levels, CSP, CPP and echocardiographic indices returned at baseline levels. Simultaneously, the improvement of FMD, PWV, Aix and EPCs number achieved by aliskiren was abolished after treatment with HCTZ. In conclusion, aliskiren had a favorable effect on EPCs, endothelial function, arterial stiffness and improved LV function. These effects were independent of BBP lowering, as they were not observed after the achievement of similar values of BBP with HCTZ.

Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η μελέτη της επίδρασης της αλισκιρένης στα πρόδρομα ενδοθηλιακά κύτταρα (ΠΕΚ), την ενδοθηλιακή λειτουργία και την ελαστικότητα των αρτηριών σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και αρτηριακή υπέρταση. Στη μελέτη συμμετείχαν ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 υπό σταθερό γλυκαιμικό έλεγχο, άνω των 50 ετών, με πρωτοδιαγνωσμένη ήπια αρτηριακή υπέρταση. Η μελέτη περιελάμβανε δύο στάδια. Στο στάδιο Ι είκοσι ασθενείς έλαβαν μία φορά ημερησίως 150-300 mg αλισκιρένης για τρεις μήνες. Οι δώδεκα από τους είκοσι ασθενείς του σταδίου Ι, συνέχισαν στο στάδιο ΙΙ, όπου η αλισκιρένη αντικαταστάθηκε με 12,5-25 mg υδροχλωροθειαζίδης για τρεις επιπλέον μήνες. Κατά την έναρξη και στο τέλος κάθε σταδίου αξιολογήθηκε: i) ο αριθμός των ΠΕΚ στην περιφερική κυκλοφορία. Τα ΠΕΚ προσδιορίστηκαν και μετρήθηκαν με κυτταρομετρία ροής, καθώς επίσης και στην καλλιέργεια των μονοπύρηνων της περιφερικής κυκλοφορίας ii) η περιφερική συστολική και διαστολική πίεση iii) η κεντρική συστολική πίεση (ΚΣΠ), η κεντρική πίεση παλμού (ΚΠΠ), ο αορτικός δείκτης αύξησης (Aix) και η ταχύτητα του σφυγμικού κύματος (PWV) ως δείκτες αρτηριακής σκληρίας iv) η μεσολαβούμενη από τη ροή του αίματος διαστολή της βραχιονίου αρτηρίας (FMD) ως δείκτης της ενδοθηλιακής λειτουργίας v) η συσπείρωση και αποσυσπείρωση της αριστερής κοιλίας ως δείκτες εκτίμησης της διαστολικής λειτουργίας vi) τα επίπεδα των ουσιών που αντιδρούν με το θειοβαρβιτουρικό οξύ (TBARS), τα οποία καταδεικνύουν τα επίπεδα του οξειδωτικού stress vii) η ολική συγκέντρωση νιτρωδών / νιτρικών ανιόντων πλάσματος ως δείκτης της βιοδιαθεσιμότητας του NO και viii) οι δείκτες καρδιαγγειακού κινδύνου C-αντιδρώσα πρωτεΐνη υψηλής ευαισθησίας (hsCRP) και δραστικότητα της συνδεδεμένης με τις λιποπρωτεΐνες φωσφολιπάσης A2 (Lp-PLA2). H αλισκιρένη μείωσε σε όμοιο βαθμό την περιφερική και κεντρική αρτηριακή πίεση, αύξησε την FMD (p<0.001) και τον αριθμό των ΠΕΚ (p<0.001), μείωσε PWV and Aix (p<0.05) και βελτίωσε τους δείκτες λειτουργίας αριστερής κοιλίας. Παρότι η αντικατάσταση με υδροχλωροθειαζίδη διατήρησε την περιφερική αρτηριακή πίεση στα ίδια επίπεδα με την αλισκιρένη, η ΚΣΠ, η ΚΠΠ και οι ηχωκαρδιογραφικοί δείκτες διαστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας επανήλθαν σε προθεραπευτικά επίπεδα. Ταυτόχρονα, η βελτίωση των FMD, PWV, Aix και του αριθμού των ΠΕΚ που προέκυψε από τη χορήγηση αλισκιρένης, αναιρέθηκε πλήρως μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Συμπερασματικά, η αλισκιρένη άσκησε ευεργετική επίδραση στον αριθμό των ΠΕΚ, την ενδοθηλιακή λειτουργία, την αρτηριακή σκληρία και βελτίωσε τη διαστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας. Οι ανωτέρω δράσεις ήταν ανεξάρτητες από το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα, δεδομένου ότι αυτές δεν παρατηρήθηκαν κατόπιν επίτευξης όμοιων τιμών αρτηριακής πίεσης με τη χορήγηση υδροχλωροθειαζίδης. ΚΣΠ, η ΚΠΠ και οι ηχωκαρδιογραφικοί δείκτες διαστολικής λειτουργίας της αριστερής κοιλίας επανήλθαν σε προθεραπευτικά επίπεδα. Ταυτόχρονα, η βελτίωση των FMD, PWV, Aix και του αριθμού των ΠΕΚ που προέκυψε από τη χορήγηση αλισκιρένης, αναιρέθηκε πλήρως μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Συμπερασματικά, η αλισκιρένη άσκησε ευεργετική επίδραση στον αριθμό των ΠΕΚ, την ενδοθηλιακή λειτουργία, την αρτηριακή σκληρία και βελτίωσε τη διαστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας. Οι ανωτέρω δράσεις ήταν ανεξάρτητες από το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα, δεδομένου ότι αυτές δεν παρατηρήθηκαν κατόπιν επίτευξης όμοιων τιμών αρτηριακής πίεσης με τη χορήγηση υδροχλωροθειαζίδης.