Μελέτη της αποτελεσματικότητας των καρβαπενεμών εναντίον κλινικού στελέχους που παράγει μέταλλο-β-λακταμάση σε πειραματικό μοντέλο ενδοπεριτοναϊκού αποστήματος

Abstract

Although metallo-b-lactamases (MBLs) hydrolyze most b-lactams including carbapenems, MBL-producing Enterobacteriaceae very often remain susceptible to carbapenems in vitro. Given this, we studied the in vivo efficacy of imipenem, meropenem, ertapenem and aztreonam against a carbapenem-susceptible MBL-producing clinical Escherichia coli strain in a rabbit intra-abdominal abscess model.Methods: Rabbits were inoculated intraperitoneally with 108 cfu/ml of VIM-1-positive E. coli and were assigned to receive no treatment (controls) or intravenous 1) imipenem/cilastatin (imipenem) 70 mg/kg/12h 30 min infusion or 2) meropenem 125 mg/kg/12h 10 min infusion or 3) ertapenem 60 mg/kg/12h bolus or 4) aztreonam 70 mg/kg/12h bolus. Dosing regimens were chosen on the basis of preliminary pharmacokinetic studies, so that T>MIC was achieved for ≥50% of the dosing interval for all tested antibiotics. A total of eight doses were administered before sacrifice and the abscesses were harvested and quantitatively cultured.Results: MICs of imipenem, meropenem, ertapenem and aztreonam for the infecting isolate were 1, ≤0.25, 1.5 and ≤0.25 mg/L, respectively. The log10 cfu/g (mean±SD) of viable counts in pus was as follows: controls (n=16), 8.71±1.34 (P<0.001 versus all other groups); imipenem (n=15), 4.89±2.42; meropenem (n=15), 4.24±2.44; ertapenem (n=16), 3.17±1.85 (P=0.022 versus imipenem); and aztreonam (n=15), 3.62±3.05. Mortality among treated rabbits was significantly reduced compared with controls. Four animals in the aztreonam group (26.7%) had culture-negative pus and no mortality was noted among aztreonam-treated animals. Conclusions: In the rabbit experimental model carbapenems were shown to be effective in the treatment of intra-abdominal infection due to an extended-spectrum b-lactamase-negative carbapenem-susceptible VIM-1-producing clinical E. coli strain, but treatment with aztreonam resulted in a more favourable outcome overall.

Παρά το γεγονός ότι οι μέταλλο-β-λακταμάσες υδρολύουν τις περισσότερες β-λακτάμες συμπεριλαμβανομένων των καρβαπενεμών, πολύ συχνά, τα Εντεροβακτηριακά που παράγουν μέταλλο-β-λακταμάσες, παραμένουν in vitro ευαίσθητα στις καρβαπενέμες. Με αυτό ως δεδομένο, μελετήθηκε η in vivo αποτελεσματικότητα της ιμιπενέμης, μεροπενέμης, ερταπενέμης και αζτρεονάμης εναντίον κλινικού στελέχους Escherichia coli, που παρήγαγε μέταλλο-β-λακταμάση VIM-1 και το οποίο ήταν ευαίσθητο στις καρβαπενέμες. Η μελέτη διενεργήθηκε σε κονίκλους με την εφαρμογή πειραματικού προτύπου ενδοκοιλιακού αποστήματος.Μέθοδος: Η λοίμωξη στα ζωϊκά πρότυπα εγκαταστάθηκε με τοποθέτηση ενδοπεριτοναϊκά σε κονίκλους ενοφθάλμισμα 108 cfu/ml στελέχους E. coli, που παρήγαγε μέταλλο-β-λακταμάση VIM-1. Τα ζωϊκά πρότυπα διαχωρίστηκαν σε ομάδα ελέγχου (που δεν έλαβε θεραπεία) και στις ακόλουθες ομάδες θεραπείας ενδοφλεβίως με 1) ιμιπενέμη/σιλαστατίνη 70 mg/kg/12h σε έγχυση 30 λεπτών, 2) μεροπενέμη 125 mg/kg/12h σε έγχυση 10 λεπτών, 3) ερταπενέμη 60 mg/kg/12h ταχέως ενδοφλεβίως και 4) αζτρεονάμη 70 mg/kg/12h ταχέως ενδοφλεβίως. Τα δοσολογικά σχήματα επιλέχθησαν σύμφωνα με προκαταρκτικές φαρμακοκινητικές μελέτες, έτσι ώστε ο χρόνος T>ΕΑΠ (ΕΑΠ-Ελάχιστη Ανασταλτική Πυκνότητα) να επιτευχθεί για ≥50% του μεσοδιαστήματος των δόσεων για όλα τα αντιβιοτικά, που ελέγχθησαν. Συνολικά χορηγήθηκαν οκτώ δόσεις προ της θανάτωσης των ζωϊκών προτύπων και το υλικό του αποστήματος συλλέχθηκε και καλλιεργήθηκε ποσοτικά. Αποτελέσματα: Οι ΕΑΠ της ιμιπενέμης, μεροπενέμης, ερταπενέμης και αζτρεονάμης για το μολυσματικό στέλεχος ήταν 1, ≤0.25, 1.5 και ≤0.25 mg/L αντίστοιχα. Ο αριθμός των ζώντων αποικιών [log10 cfu/g (μέση±SD)] στο πύον ήταν ως εξής: ομάδα ελέγχου (n=16) 8.71±1.34 (P<0.001 έναντι όλων των άλλων ομάδων), ιμιπενέμη (n=15) 4.89±2.42, μεροπενέμη (n=15) 4.24±2.44, ερταπενέμη (n=16), 3.17±1.85 (P=0.022 έναντι της ιμιπενέμης) και αζτρεονάμη (n=15) 3.62±3.05. Η θνητότητα μεταξύ των θεραπευόμενων κονίκλων ήταν σημαντικά μειωμένη συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου. Τέσσερα πειραματόζωα από την ομάδα της αζτρεονάμης (26.7%) είχαν αρνητική καλλιέργεια πύου και στην ομάδα της αζτρεονάμης δε σημειώθηκε κανένας θάνατος.Συμπέρασμα: Στο πειραματικό μοντέλο ενδοκοιλιακού αποστήματος σε κονίκλους οι καρβαπενέμες ήταν αποτελεσματικές στη θεραπεία ενδοπεριτοναϊκής λοίμωξης εξαιτίας κλινικού στελέχους E. coli, που δεν παρήγαγε ευρέως φάσματος-β-λακταμάση και ήταν ευαίσθητο στις καρβαπενέμες, ενώ παρήγαγε μέταλλο-β-λακταμάση VIM-1. Η θεραπεία, ωστόσο, με αζτρεονάμη απέδωσε καλύτερα αποτελέσματα.