Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της τιγεκυκλίνης σε πειραματικό μοντέλο εντεροκοκκίνης ενδοκαρδίτιδας

Abstract

Enterococci are among the most frequent etiologic agents of infective endocarditis, and therapeuticproblems arise from its inherent trend to accumulate resistance mechanisms. We evaluated the efficacy oftigecycline alone and in combination with gentamicin in a rabbit model of endocarditis caused by a linezolidand vancomycin resistant strain of Enterococcus faecium.Rabbits with induced enterococcal endocarditis were randomized to 4 groups: control group (n=14),gentamicin 6mg/kg subcutaneously once daily (n=15), tigecycline 4mg/kg intravenously twice daily (n=15),tigecycline plus gentamicin at the same dosing regimens (n=15). Treatment duration was five days. In orderto test the possibility of relapse another two groups were studied that received tigecycline (n=13) ortigecycline plus gentamicin (n=12). These animals were sacrificed 5 days after the end of antimicrobialtreatment. Post sacrifice, qualitative and quantitative cultures of excised vegetations and peripheral tissuespecimens (lung, liver, spleen and kidney) were performed.Tigecycline MIC for the selected strain was 0.06 mg/L and proved bactericidal in time-kill study.Tigecycline-treated animals had less microbial counts in excised vegetations compared with control andgentamicin-treated animals (log10cfu/g: 5.21 vs. 8.02 and 8.12, respectively, p<0.001). Addition of gentamicincaused a further, statistically non-significant, reduction in colony counts (log10 cfu/g: 3.93, p=0.23 vs.tigecycline). No strains recovered from vegetations exhibited resistance to tigecycline. Analogous results Enterococci are among the most frequent etiologic agents of infective endocarditis, and therapeuticproblems arise from its inherent trend to accumulate resistance mechanisms. We evaluated the efficacy oftigecycline alone and in combination with gentamicin in a rabbit model of endocarditis caused by a linezolidand vancomycin resistant strain of Enterococcus faecium.Rabbits with induced enterococcal endocarditis were randomized to 4 groups: control group (n=14),gentamicin 6mg/kg subcutaneously once daily (n=15), tigecycline 4mg/kg intravenously twice daily (n=15),tigecycline plus gentamicin at the same dosing regimens (n=15). Treatment duration was five days. In orderto test the possibility of relapse another two groups were studied that received tigecycline (n=13) ortigecycline plus gentamicin (n=12). These animals were sacrificed 5 days after the end of antimicrobialtreatment. Post sacrifice, qualitative and quantitative cultures of excised vegetations and peripheral tissuespecimens (lung, liver, spleen and kidney) were performed.Tigecycline MIC for the selected strain was 0.06 mg/L and proved bactericidal in time-kill study.Tigecycline-treated animals had less microbial counts in excised vegetations compared with control andgentamicin-treated animals (log10cfu/g: 5.21 vs. 8.02 and 8.12, respectively, p<0.001). Addition of gentamicincaused a further, statistically non-significant, reduction in colony counts (log10 cfu/g: 3.93, p=0.23 vs.tigecycline). No strains recovered from vegetations exhibited resistance to tigecycline. Analogous results were documented regarding lung, liver, spleen and kidney tissue cultures. No increase in bacterial load wasdocumented in the two test-of-relapse groups.In conclusion, tigecycline proved effective in reducing vegetation bacterial load and sterilizing peripheralorgans in a rabbit model of endocarditis, caused by linezolid and vancomycin resistant E.faecium, even fivedays after completion of therapy. In vitro or in vivo synergy or antagonism with gentamicin was not shown.Tigecycline could be part of a combination regimen for the treatment of clinical infective endocarditis due tomultiresistant strains of enterococci.

Οι εντερόκοκκοι συγκαταλέγονται μεταξύ των συχνότερων αιτίων λοιμώδους ενδοκαρδίτιδας, τη στιγμή που θεραπευτικά προβλήματα ανακύπτουν από την εγγενή τους τάση να συσσωρεύουν μηχανισμούς αντοχής. Στη διδακτορική αυτή διατριβή αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα της τιγεκυκλίνης, τόσο ως μονοθεραπεία, όσο και σε συνδυασμό με γενταμικίνη σε ζωικό πρότυπο ενδοκαρδίτιδας, σε κονίκλους,από στέλεχος Enterococcus faecium ανθεκτικό στη βανκομυκίνη και τη λινεζολίδη. Τα ζωικά πρότυπα στα οποία προκλήθηκε πειραματική λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα τυχαιοποιήθηκαν σε 4 ομάδες: ομάδα ελέγχου (n=14), γενταμικίνη 6 mg/kg υποδορίως, άπαξ ημερησίως (n=15), τιγεκυκλίνη 4mg/kg ενδοφλεβίως, δις ημερησίως (n=15) και τιγεκυκλίνη σε συνδυασμό με γενταμικίνη στα προαναφερθέντα δοσολογικά σχήματα (n=15). Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 5 ημέρες. Με σκοπό τον έλεγχο του ενδεχομένου υποτροπής της λοίμωξης μετά το τέλος της θεραπείας μελετήθηκαν άλλες δύο ομάδες, στις οποίες χορηγήθηκε τιγεκυκλίνη (n=13) ή συνδυασμός (n=12). Τα ζωικά αυτά πρότυπα θυσιάσθηκαν 5 ημέρες μετά το τέλος της αντιμικροβιακής θεραπείας. Όλα τα ζωικά πρότυπα υποβλήθηκαν σε νεκροτομή, και πραγματοποιήθηκε ποσοτική καλλιέργεια των αφαιρεθέντων εκβλαστήσεων, όπως επίσης και ιστικών τεμαχιδίων πνεύμονος, ήπατος, σπληνός και νεφρού.Η ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα της τιγεκυκλίνης του υπό μελέτη στελέχους ήταν 0,06 μg/ml.Χρησιμοποιώντας τη μέθοδο των καμπυλών θανάτωσης με την πάροδο του χρόνο, αναδείχθηκε η βακτηριοκτόνος της δράση. In vivo, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση του βακτηριακού φορτίου των εκβλαστήσεων στα ζωικά πρότυπα που έλαβαν τιγεκυκλίνη, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου και την ομάδα της γενταμικίνης (log10 cfu/g: 5,21 vs 8,02 και 8,12 αντίστοιχα, p<0.001). Η προσθήκη γενταμικίνης οδήγησε σε περαιτέρω, μη στατιστικά σημαντική, μείωση στον αριθμό των αποικιών (log10 cfu/g: 3,93,p=0.23 συγκριτικά με την ομάδα της τιγεκυκλίνης). Κανένα στέλεχος δεν ανέπτυξε in vivo αντοχή στην τιγεκυκλίνη. Ανάλογα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και στις ιστικές καλλιέργειες. Στις ομάδες ελέγχου υποτροπής, δεν παρατηρήθηκε αύξηση του βακτηριακού φορτίου.Συμπερασματικά, η τιγεκυκλίνη αποδείχθηκε αποτελεσματική στη μείωση του βακτηριακού φορτίου των εκβλαστήσεων και την αποστείρωση των περιφερικών ιστών, σε πειραματικό πρότυπο λοιμώδους ενδοκαρδίτιδας σε κονίκλους από στέλεχος E.faecium ανθεκτικό στη βανκομυκίνη και τη λινεζολίδη, ακόμη και πέντε ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Δεν παρατηρήθηκε in vitro ή in vivo συνέργεια ή ανταγωνισμός με τη γενταμικίνη. Η τιγεκυκλίνη, θα μπορούσε να αποτελεί τμήμα ενός θεραπευτικούσυνδυασμού για την αντιμετώπιση της ανθρωπείου, πολυανθεκτικής, εντεροκοκκικής λοιμώδους ενδοκαρδίτιδας.