Μελέτη των K-RAS μεταλλάξεων σε όλα τα στάδια ανάπτυξης του καρκίνου του παχέος εντέρου

Abstract

K-ras oncogene is a key factor in colorectal cancer. Based on published and our data we propose that K-ras could be the oncogene responsible for the inactivation of the tumor-suppressor gene APC, currently considered as the initial step in colorectal tumorigenesis. K-ras fulfills the criteria of the oncogene-induced DNA damage model, as it can provoke well established causes for inactivating tumor-suppressors, i.e. DNA double-strand breaks (causing allele deletion) and ROS production (responsible for point mutation). The model we propose is a variation of the current one and hypothesizes that, in a subgroup of colorectal carcinomas; K-ras mutation may precede APC inactivation, representing the earliest driving force and, probably, an early biomarker of colorectal carcinogenesis. This observation is clinically useful, since it may modify the preventive colorectal cancer strategy, restricting numerically patients undergoing colonoscopies to those bearing K-ras mutation in their colorectum, either in benign polyps or the normal accompanying mucosa.

Το ογκογονίδιο K-ras αποτελεί παράγοντα-κλειδί στον ορθοκολικό καρκίνο. Βασισμένοι σε δεδομένα τόσο δημοσιευμένα από άλλους όσο και δικά μας, προτείνουμε ότι το K-ras θα μπορούσε να είναι το υπεύθυνο ογκογονίδιο για την απενεργοποίηση του ογκοκατασταλτικού γονιδίου APC, το οποίο, σύμφωνα με την τρέχουσα θέση, θεωρείται ως το αρχικό βήμα στην ορθοκολική ογκογένεση. Το K-ras εκπληρώνει τα κριτήρια του μοντέλου της επαγομένης από ογκογονίδιο βλάβης στο DNA (oncogene-induced DNA damage), εφόσον μπορεί να προκαλέσει αποδεδειγμένα θεμελιωμένες γενετικές αιτίες απενεργοποίησης ογκοκατασταλτικών γονιδίων, δηλαδή επάγει θραύσεις στη διπλή έλικα του DNA (DNA double-strand breaks), οι οποίες προκαλούν απώλεια αλληλίων και παράγει ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (ROS), οι οποίες είναι υπεύθυνες για την πρόκληση σημειακών μεταλλάξεων. Το μοντέλο που προτείνουμε είναι μία παραλλαγή του ισχύοντος μοντέλου και υποθέτει ότι, σε μία υποομάδα ορθοκολικών καρκίνων, η K-ras μετάλλαξη μπορεί να προηγείται της APC μετάλλαξης, αναπαριστώντας την πλέον πρώιμη κινητήρια δύναμη, και, ενδεχομένως, έναν πρώιμο βιοδείκτη της ορθοκολικής καρκινογένεσης. Αυτή η παρατήρηση είναι κλινικά χρήσιμη, καθώς μπορεί να τροποποιήσει τη στρατηγική πρόληψης του ορθοκολικού καρκίνου, περιορίζοντας αριθμητικά τους ασθενείς που υποβάλλονται σε κολονοσκοπήσεις σε αυτούς που φέρουν την K-ras μετάλλαξη στο παχύ τους έντερο ή στο ορθό τους, είτε στους καλοήθεις πολύποδες είτε στο φυσιολογικό βλεννογόνο που τους συνοδεύει.