Επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής με αναστολείς ασβεστίου στη λειτουργικότητα του αγγειακού ενδοθηλίου

Abstract

INTRODUCTION : The endothelium is increasingly recognized as a mediator ofthe vascular tone and remodeling, synthesizing endogenous vasoactive substancessuch as endothelin 1 (ET-1), prostacyclin (PGI2) and thromboxane A2 (TxA2),leukotrienes (LTs), and reactive oxygen species (ROS). The endothelium alsoproduces growth factors such as basic fibroblast growth factor (bFGF) and otherfactors which control hemostasis like Von Willebran factor (vWf) and plasminogenactivator inhibitor 1 (PAI).METHODS : To evaluate the effect of pharmacologic blockade in intracellularcalcium increase by dihydrophyridines on plasma levels of ET 1, PGI2, TxA2, LTs,ROS, bFGF, vWf and PAI 35 patietns with essential hypertension were studied beforeand 6 months after therapy with isradipine SRO 5mg (20 patients) and lacidipine4mg (15 patients), compared with 42 matched controls.RESULTS : At baseline, hypertensives had significantly higher ET-1, bFGF,and LTB4 values than controls (8.2 vs 6.1 pmol/L, p<0.00001), (9.7 vs 1.7 pg/ml,p=0.002) and (163 vs 146 pg/ml, p<0.002) respectively, significantly lower plasmalevels of TxB2 (the stable metabolite of TxA2) (147 vs 230 pg/ml, p<0.00001) and 6-keto-PGF1a (the stable metabolite of PGI2), ROS, LTC4D4E4, vWf and PAI levels ashigh as those of controls (p=NS). After dihydropyridine treatment blood pressurewas normalized (162/104 to 131/88 mmHg, p<0.0001) and left ventricular massindex fell (135 to 119 g/m2, p<0.0001) as did TRP (1734 to 1492 dynes.cm-5,p=0.0005). Post treatment, hypertensives had ET 1 levels significantly lower thanbefore (8.2 to 6.8 pmol/L, p<0.00001). The fall was greater in the lacidipinegroup (8.9 to 6.9 pmol/L, p<0.00001) than in isradipine group (7.7 to 6.7 pmol/L,p=0.0006). TxB2 levels were significantly higher after treatment in both groups (147 to 209 pg/ml, p<0.00001) more so in the lacidipine group (144 to 227 pg/ml,p=0.0004 and 150 to 195 pg/ml, p=0.002), while 6-keto-PGF1a, ROS, vWf and PAIlevels were overall unaffected (p=NS). The levels of bFGF after treatmentdecreased significantly to the levels of controls (1.5 pg/ml, p=0.002).The decreasedbFGF levels correlated significantly (r=-0.493) with the corresponding increasedTxB2 levels. Hypertensives after lacidipine treatment decreased LT-B4 levels (166 to155pg/ml, p=0.04), while after isradipine treatment decreased LTC4D4E4 levels (88to 75 pg/ml, p=0.03). The degree of ET 1 decrease was independent ofcardiovascular structure and function values and changes but correlatedsignificantly with the increase of TxB2 levels (r=0.60, p<0.04).CONCLUSIONS : It is concluded that dihydropyridine treatment in mildhypertention improves significantly endothelial function normalizing the levels ofvasoactive substances and growth factors which are secreted from vascularendothelium indicating the important role of dihydropyridine treatment in theprevention of atherosclerosis.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ: Το αγγειακό ενδοθήλιο παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση τουαρτηριακού τόνου και στην αγγειακή αναδιαμόρφωση εκκρίνοντας τοπικάδραστικούς παράγοντες με αυξητικές ρυθμιστικές ιδιότητες σαν αποτέλεσμα τηςαύξησης του ενδοκυττάριου ασβεστίου. Συμμετέχει επίσης, στον έλεγχο τηςαιμόστασης. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα εκκρίνουν αγγειοσυσπαστικές ουσίες, όπως ηεδοθηλίνη 1 (ΕΤ-1) και η θρομβοξάνη Α2 (ΤxΑ2), τα λευκοτριένια (LTs), οι ελεύθερεςρίζες οξυγόνου (ΕΡΟ) και αγγειοδιασταλτικές όπως η προστακυκλίνη (PGI2).Εκκρίνουν ακόμα αυξητικούς παράγοντές όπως ο βασικός αυξητικός παράγονταςτων ινοβλαστών (bFGF) καθώς και παράγοντες που ελέγχουν την αιμόσταση όπως οπαράγοντας Von Willebran (νWf) και ο αναστολέας 1 του ενεργοποιητή τουπλασμινογόνου (ΡΑΙ-1).ΣΚΟΠΟΣ-ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: : Με σκοπό την αξιολόγηση της λειτουργικής καιαιμοστατικής δραστηριότητας του αγγειακού ενδοθηλίου μετά από χορήγησηδιυδροπυριδινών μετρήθηκαν τα επίπεδα πλάσματος των ανωτέρω παραγόντων σε35 ασθενείς πριν και μετά από εξάμηνη μονοθεραπεία με ισραδιπίνη SRO 5 mg (20ασθενείς) και λασιδιπίνη 4mg (15 ασθενείς) συγκριτικά με 42 υγιείς μάρτυρες. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Πριν τη φαρμακευτική αγωγή οι υπερτασικοί είχανυψηλότερες τιμές ΕΤ-1, bFGF, και LTB4 (8.2 έναντι 6.1 pmol/L, p<0.00001), (9.7έναντι 1.7 pg/ml, p=0.002) και (163 έναντι 146 pg/ml, p<0.002) αντίστοιχα,χαμηλότερες τιμές TxB2 (147 έναντι 230 pg/ml, p<0.00001) και τιμές 6-Keto-PGF1a,ΕΡΟ, LTC4D4E4, vWf, και PAI στα ίδια επίπεδα με εκείνα των μαρτύρων (p=NS). Η αγωγή με διϋδροπυριδίνες ομαλοποίησε την αρτηριακή πίεση (162/104 σε 131/88mmHg, p<0.0001), μειώνοντας τη μάζα της αριστερής κοιλίας (135 σε 119 g/m2,p<0.0001) χωρίς αξιόλογη ταχυκαρδία. Οι τιμές της ΕΤ 1 μειώθηκαν στο σύνολο τωνασθενών (από 8.2 σε 6.8 pmol/L, p<0.00001), περισσότερο (p=0.01) στους ασθενείςπου έλαβαν λασιδιπίνη (από 8.9 σε 6.9 pmol/L, p<0.00001) παρά ισραδιπίνη (από7.7 σε 6.7 pmol/L, p=0.0006).Τα επίπεδα πλάσματος του bFGF ομαλοποιήθηκανμετά την αγώγή φτάνοντας εκείνα των μαρτύρων (1.5 pg/ml, p=0.002). Η TxB2αυξήθηκε στο σύνολο των υπερτασικών (από 147 σε 209 pg/ml, p<0.00001) καισχετικά περισσότερο στην ομάδα της λασιδιπίνης (από 144 σε 227 pg/ml, p=0.0004και από 150 σε 195 pg/ml, p=0.002) ενώ, η 6-Keto-PGF1a, οι ΕΡΟ, ο vWf, και το PAIδεν μεταβλήθηκαν αξιόλογα (p=NS). Η αγωγή με λασιδιπίνη μείωσε τα επίπαδα τωνLTB4 στους υπερτασικούς (από 166 σε 155 pg/ml, p=0.04), ενώ η αγωγή μεισραδιπίνη μείωσε τα επίπεδα των LTC4D4E4 (από 88 σε 75 pg/ml, p=0.03). Ακόμα,ο βαθμός μείωσης της ΕΤ-1 ήταν ανεξάρτητος από το βαθμό μείωσης τόσο τηςδιαστολικής όσο και της συστολικής αρτηριακής πίεσης ή της μάζας της αριστερήςκοιλίας, ενώ σχετιζόταν με την πτώση των ολικών περιφερικών αντιστάσεων (r=-0.51, p<0.05) και τα αυξημένα επίπεδα της ΤxΒ2 ( r=0.60, p<0.05).ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Συμπεραίνεται λοιπόν ότι η αντιυπερτασική αγωγή μεδιυδροπυριδίνες ομαλοποιώντας την αρτηριακή πίεση και τα επίπεδα τωναγγειοδραστικών και αυξητικών παραγόντων που εκκρίνονται από το αγγειακόενδοθήλιο, βελτιώνει σημαντικά τη λειτουργικότητα του ενώ παράλληλα μειώνει τονκίνδυνο για αθηροσκλήρυνση και στεφανιαία νόσο.