Συμβολή στη μελέτη επίδρασης των διαταραχών λειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων και των παραγόντων πήξεως στο πλάσμα

Abstract

Introduction. The balance of the haemostatic system is a complex process, which is regulated by several factors among which are included hormones. Serious degree of coagulation abnormalities have been described in patients with abnormal levels of hormones.Thyroid dysfunction/ malfunction - and mainly hypothyroidism - is one from the more often presented pathological situations in the general population and more specifically among women (Kahaly J. 2000, Efstathiadou Z.2001).The subclinical hypothyroidism, which is a common medical condition with a frequency of 3% -8% in the general population who does not know that he suffers from a disease of the thyroid gland (Karmisholt J.2008), characterized by the presence of higher levels of thyroid stimulating hormone (TSH) and not of the reduced-levels of free thyroxine (fT4) in plasma.The strong relationship that exists between thyroid hormones and the coagulation system is known from the beginning of the last century. In order these disorders to be explained many mechanisms have been proposed, among which are included the action of thyroid hormones in the synthesis of proteins of the blood clotting factors and the effect of the immune system in haemostasis. The thyroid hormones regulate the activity of enzymes, the receptors stimulation - related with the degradation - clearance and phenotypic expression of lipids. Several studies indicated that thyroid dysfunction is accompanied by increased levels of various cardiovascular risk factors, which increase cardiovascular morbidity(Klein I.και συν.2007).The increased cardiovascular risk associated with hyperthyroidism and hypothyroidism is not only due to changes in lipid profile but also in the hemodynamic changes, in endothelial dysfunction, in coagulation disorders, in hormonal and metabolic changes as well as changes observed in factors known to increase the risk of developing atherosclerotic disease (Okuyan erd 2011).In addition, there are several studies which focus on severe platelet abnormalities, changes in accumulation and changes in levels of blood coagulation factors in patients with function disturbances of the thyroid. Platelets are an integral part of the body defense and regenerative mechanism. Circulation Platelets accumulate and create piles whenever they are near a damaged endothelium. Epithelial tissues are vital organs for the skin’s normal functioning. Platelets are essential for the body’s defense and regenerative mechanism and intervene immediately when there are injuries (damages) in the tissues caused.For this reason, blood test to measure platelet is considered to be necessary in any case. The number of platelets in the blood may be the indication of the presence or not of a serious problem. The basic mechanism/ system, which affects the balance of the haemostatic system, is the significant degree of the increase or decrease in the levels of various hormones and especially the thyroid.The thyroid effect upon the platelet function is not fully understood and remains controversial even today. The existing relationship between thyroid hormone levels and the number on activation, adhesion and aggregation of platelets as well as the platelet indicators such as the average volume of platelets (MPV-Mean Platelet Volume), the size distribution of platelets (PDW-Platelet Distribution Width), the ratio of large platelet (PLCR-(Platelet Large Cell Ratio) and the levels of other Protein-coagulation factors in the blood have not yet been studied and fully clarified.The aim of our study. The aim of this study was to examine in a homogeneous population of patients with Thyroid function disorders the relationship between increased or decreased levels of thyroid hormones and thyroid stimulating hormone (TSH) in plasma and haemostasis parameters, in order to determine how the participation of each hormone separately or as a whole can influence the blood and system coagulation.The contribution of our study is based on the interpretation of the relationship between the levels of the hormone thyrotropin, thyroxine, triiodothyronine in plasma and coagulation factors and haemostasis in a large number of outpatients as well as and hospitalized hypothyroid and hypothyroid patients.Material and method. Our study includes 824 patients from seven clinical units and workshops in different regions of Greece. 142 patients of them were not included in our study because of diabetes or coronary artery disease and were treated with use of anticoagulants.There were also excluded from our study patients who receive medication aspirin, klopidigreli or diuretics that can affect the parameters of the study and also those who had symptoms or clinical signs of bleeding according to the literature review. As well as those patients were smokers. Our study included 682 patients with thyroid disorders, of which 413 - 59% of the total - were women and 279 patients - 41% of the total - were men.They participated in a blood test ( routine ) that involved the measurement of hematocrit (Ht) and hemoglobin (Hb), number of red blood cells (Rbc), white blood cells (Wbc) ,and platelet count (PC), bleeding time (BT) and coagulation time , prothrombin time (PTT), partial thromboplastin time (aPTT), fibrinogen levels , the γ-GT , the CRP and platelet markers : platelet count (PC), the mean platelet volume (MPV), the size of platelet distribution width (PDW), the proportion of large platelets (PLCR) and the levels of hormones, thyroxine (T4 ) triiodothyronine (T3) and thyrotropin (TSH3G) were measured in plasma.Results. Platelets number, MPV and PDW values, PTT, aPTT, fibrinogen were different between the two pathological situation of thyroid gland hypothyroidism and hyperthyroidism and concentration T3,T4, TSH (levels) in plasma. Patients with low levels of T3 and T4 (hypothyroidism) had higher mean platelet volume (MPV) and platelet distribution width (PDW) values than normal values, which were statistically significant (p<0.001 and p<0.001), respectively. Male patient which were statistically significant negative relation between levels TSH and PDW in contrast with female patients.Conclusions. The mechanisms that are implicated in the abnormal blood coagulation in hypothyroidism and hyperthyroidism have not been fully clarified. The effect of thyroid function into the activity of the blood coagulation factors, have been investigated (Franchini M, and Liu Longbin syn.2010 and syn.1993 Ford HC et al. 1990). This means that the variations in the levels of thyroid hormone in hyperthyroidism or hypothyroidism could be associated with increased or decreased concentration of coagulation factors in plasma. The clinically evident hypothyroidism is associated with an increased risk of bleeding, while clinical hyperthyroidism can be a possible cause of thrombosis. (Hoefbauer LC και συν. 1997, Squizzato A. και συν. 2007). Patients with functioning disorders of the thyroid gland (hypothyroidism-hyperthyroidism) may show abnormalities in the mechanism of blood coagulation characterized by mild to severe increase in bleeding or cause dangerous cardiovascular or stroke thromboembolic. The thyroid gland does not directly affect the functioning of platelets but through concentration or levels of hormones in plasma. Therefore, the abnormalities regarding the number and platelet function are not related directly to the thyroid gland, but the levels of thyroid hormones in blood.The results of our study indicate that because there is significant association among the indicators MPV, PDW, PLCR and thyroid dysfunction we believe that these indicators play an important prognostic role in the incidence of cardiac or cerebral thromboembolism or hyperthyroidic in hypothyroid patients.The normally hormone levels differ according to both sexes. The concentration of hormones is being reduced by the age in both sexes, with a greater decline in women than that of men. (Razzak, MA et al. 1992).The effect of the seasons on the concentration of triiodothyronine (T3), thyroxine (T4) and thyroid stimulating hormone (TSH) in plasma seems to play a role. In our study the highest levels of thyrotropin (TSH) have been recorded in winter and autumn, while the levels of triiodothyronine (T3) are almost identical in all seasons, to slightly higher rates in the winter and slightly lower in autumn. Regarding the levels of thyroxine (T4), do not differ significantly compared to the seasons, but their concentration is slightly lower in winter and slightly high in summer. As seen from papers and studies conducted by other researchers (Khan and A. syn.2001) actually do the seasons have an effect on levels of thyroid hormones triiodothyronine (T3), thyroxin (T4) and thyrotropin (TSH). Many physicians still ignore the relationship between thyroid hormones and the coagulation system. It is important for clinicians to realize that thyroid dysfunction, as well as hepatic, renal, and other endocrinal or metabolic and systemic diseases can affect haemostatic balance.Based on the results of our study we could suggest the establishment of the early evaluation of the thyroid dysfunction as a necessary procedure in the patients who suffer from thromboembolic diseases or from unexplained thrombocytosis or thrombocytopenia which can not be easily treated with conventional therapy.

Η ισορροπία του συστήματος αιμόστασης είναι μία πολύπλοκη διαδικασία, η οποία ρυθμίζεται από πολλούς παράγοντες ανάμεσα στους οποίους συμπεριλαμβάνονται και οι ορμόνες. Σοβαρού βαθμού ανωμαλίες του πηκτικού μηχανισμού έχουν περιγραφεί σε ασθενείς με παθολογικά επίπεδα των ορμονών . Η θυρεοειδική δυσλειτουργία - και κυρίως ο υποθυρεοειδισμός - είναι μία από τις συχνότερα εμφανιζόμενες παθολογικές καταστάσεις στον γενικό πληθυσμό και ειδικότερα στις γυναίκες (Kahaly J. 2000, Efstathiadou Z.2001). Η υποκλινική μορφή του υποθυρεοειδισμού, που είναι μια συχνή παθολογική κατάσταση με συχνότητα 3%-8% στο γενικό πληθυσμό, o οποίος δεν γνωρίζει ότι πάσχει από μια νόσο του θυρεοειδή (Karmisholt J.2008), χαρακτηρίζεται από την παρουσία υψηλότερων επιπέδων της θυρεοτρόπου ορμόνης (TSH) και όχι των ελαττωμένων επιπέδων της ελεύθερης θυροξίνης (fT4) στο πλάσμα.Η ισχυρή σχέση που υπάρχει ανάμεσα στις ορμόνες του θυρεοειδή αδένα και στο σύστημα της πήξης του αίματος είναι γνωστές από τις αρχές του περασμένου αιώνα. Για να ερμηνευθούν αυτές οι διαταραχές προτάθηκαν πολλοί μηχανισμοί, ανάμεσα στους οποίους συμπεριλαμβάνονται η δράση των θυρεοειδικών ορμονών στη σύνθεση των πρωτεϊνών-παραγόντων πήξης του αίματος και η επίδραση του ανοσολογικού συστήματος στην αιμόσταση.Οι ορμόνες του θυρεοειδή ρυθμίζουν την δραστικότητα των ενζύμων, την διέγερση των υποδοχέων - που σχετίζονται με την αποδόμηση - την κάθαρση και την φαινοτυπική έκφραση των λιπιδίων. Σε πολλές μελέτες αναφέρεται ότι η θυρεοειδική δυσλειτουργία συνοδεύεται και από αύξηση των επιπέδων διαφόρων παραγόντων του καρδιαγγειακού κινδύνου, ο οποίος αυξάνει την καρδιαγγειακή νοσηρότητα. Η αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου συνδυάζεται με τον υπερθυρεοειδισμό και τον υποθυρεοειδισμό και δεν οφείλεται μόνο στις αλλαγές του λιπιδαιμικού προφίλ, αλλά και στις αιμοδυναμικές αλλαγές, στην ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, στις διαταραχές πηκτικότητας, στις ορμονικές και μεταβολικές αλλαγές όπως επίσης και στις αλλαγές που παρατηρούνται σε παράγοντες που ως γνωστόν αυξάνουν τον κίνδυνο της ανάπτυξης αρτηριοσκληρωτικής νόσου (Okuyan erd 2011). Επιπροσθέτως, υπάρχουν αρκετές μελέτες, οι οποίες εστιάζουν σε σοβαρές ανωμαλίες των αιμοπεταλίων, αλλαγές στη συσσώρευση, αλλαγές στα επίπεδα των παραγόντων πήξης του αίματος σε ασθενείς με διαταραχές της λειτουργίας του θυρεοειδή αδένα. Τα αιμοπετάλια αποτελούν ένα αναπόσπαστο τμήμα του αμυντικού και αναπλαστικού μηχανισμού του σώματος. Τα αιμοπετάλια της κυκλοφορίας συσσωρεύονται και δημιουργούν σωρούς κάθε φορά που βρίσκονται κοντά σε μία βλάβη του ενδοθηλίου. Ο επιθηλιακός ιστός είναι ζωτικής σημασίας για τα όργανα και τη φυσιολογική λειτουργία του δέρματος. Τα αιμοπετάλια έχουν πρωτεύοντα ρόλο στον αμυντικό και αναγεννητικό μηχανισμό και παρεμβαίνουν άμεσα όταν προκαλούνται τραυματισμοί (βλάβες) στους ιστούς. Γι’ αυτό το λόγο σε κάθε εξέταση αίματος η μέτρηση των αιμοπεταλίων κρίνεται απαραίτητη. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων του αίματος μπορεί να αποτελέσει την ένδειξη παρουσίας ή μη σοβαρού προβλήματος. Ο βασικός μηχανισμός, ο οποίος επηρεάζει την ισορροπία του αιμοστατικού συστήματος, είναι η σημαντικού βαθμού αύξηση ή μείωση των επιπέδων διαφόρων ορμονών και κυρίως των θυρεοειδικών. H επίδραση του θυρεοειδή αδένα επάνω στη λειτουργία των αιμοπεταλίων δεν είναι πλήρως κατανοητή και παραμένει αμφιλεγόμενη ακόμη και σήμερα. Η σχέση που υπάρχει ανάμεσα στα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών και στον αριθμό, στην ενεργοποίηση, συγκόλληση και συσσώρευση των αιμοπεταλίων, αλλά και στους αιμοπεταλιακούς δείκτες όπως ο μέσος όγκος των αιμοπεταλίων(MPV-Mean Platelet Volume), το εύρος κατανομής μεγέθους αιμοπεταλίων (PDW-Platelet Distribution Width), η αναλογία μεγάλων αιμοπεταλίων (PLCR-(Platelet Large Cell Ratio) και τα επίπεδα άλλων πρωτεϊνών-παραγόντων πήξης στο αίμα δεν έχουν ακόμη μελετηθεί και διευκρινισθεί πλήρως.Σκοπός της μελέτης μας.Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνήσει σε ομοιογενή πληθυσμό ασθενών με διαταραχές λειτουργίας του θυρεοειδή αδένα την σχέση ανάμεσα στα αυξημένα ή μειωμένα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών και της θυρεοτρόπου ορμόνης (TSH) στο πλάσμα και στις παραμέτρους αιμόστασης, προκειμένου να διαπιστωθεί πώς η συμμετοχή κάθε μιας ορμόνη χωριστά ή στο σύνολό τους επηρεάζουν το σύστημα αιμόστασης και πήξης του αίματος. Η συνεισφορά της δικής μας μελέτης στηρίζεται στη ερμηνεία της σχέσης που υπάρχει ανάμεσα στα επίπεδα των ορμονών θυρεοτροπίνη, θυροξίνη, τριιωδοθυρονίνη στο πλάσμα και των παραγόντων πήξεως και αιμόστασης σε ένα μεγάλο αριθμό εξωτερικών ασθενών καθώς και νοσηλευομένων υποθυρεοειδικών και υποθυρεοειδικών ασθενών.Υλικό και μέθοδος. Η μελέτη μας περιλαμβάνει 824 ασθενείς προερχόμενοι από επτά κλινικές μονάδες και εργαστήρια διαφορετικών περιοχών της Ελλάδος. 142 ασθενείς εξ’ αυτών δεν συμπεριελήφθησαν στη μελέτη μας γιατί έπασχαν από σακχαρώδη διαβήτη ή στεφανιαία νόσο και βρίσκονταν σε θεραπεία με χορήγηση αντιπηκτικών.Αποκλείσθηκαν επίσης από τη μελέτη μας ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή ασπιρίνη, κλοπιδιγρέλη ή διουρητικά που μπορεί να επηρεάσουν τις παραμέτρους της μελέτης, αλλά και εκείνοι που είχαν συμπτώματα ή κλινικά σημεία αιμορραγίας σύμφωνα με την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Καθώς επίσης και όσοι ασθενείς ήταν καπνιστές. Στη μελέτη μας συμπεριλήφθηκαν 682 ασθενείς με θυρεοειδικές διαταραχές, από τους οποίους 413 - ποσοστό 59% επί του συνόλου - ήταν γυναίκες και 279 ασθενείς - ποσοστό 41% επί του συνόλου - ήταν άνδρες. Συμμετείχαν σε εξέταση αίματος (ρουτίνας) που περιελάμβανε τη μέτρηση του αιματοκρίτη και της αιμοσφαιρίνης, του αριθμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων, των λευκοκυττάρων και του αριθμού των αιμοπεταλίων, τον χρόνο ροής και τον χρόνο πήξεως του αίματος, τον χρόνο προθρομβίνης, τον χρόνο μερικής θρομβοπλαστίνης, τα επίπεδα του ινωδογόνου, την γ-GΤ, την CRP και τους αιμοπεταλιακούς δείκτες: τον αριθμό των αιμοπεταλίων (PC), τον μέσο όγκο των αιμοπεταλίων (MPV), το εύρος κατανομής μεγέθους αιμοπεταλίων (PDW), την αναλογία μεγάλων αιμοπεταλίων (PLCR) και τα επίπεδα των ορμονών, θυροξίνη (Τ4) τριιωδοθυρονίνη (Τ3) και θυρεοτροπίνη (TSH) στο πλάσμα.Αποτελέσματα. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων(PC), ο μέσος όγκος των αιμοπεταλίων (MPV), ο δείκτης κατανομής μεγέθους αιμοπεταλίων (PDW), ο χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης (PTT), ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) και τα επίπεδα του ινωδογόνου ήταν διαφορετικά ανάμεσα στις δύο κατηγορίες των ασθενών δηλαδή,στους υποθυρεοειδικούς και στους υπερθυρεοειδικούς, με διαφορετικές συγκεντρώσεις των ορμονών θυρεοτρόπου, θυροξίνης και τριιωδοθυρονίνης στο πλάσμα. Οι ασθενείς που εμφάνιζαν χαμηλά τα επίπεδα της θυροξίνης (Τ4) και της τριιωδοθυρονίνης (Τ3) (υποθυρεοειδισμός) είχαν στατιστικώς σημαντικά αυξημένο μέσο όγκο των αιμοπεταλίων (MPV) και εύρος κατανομής μεγέθους αιμοπεταλίων (PDW).Οι άνδρες ασθενείς της μελέτης μας εμφάνιζαν στατιστικώς σημαντική αρνητική συσχέτιση με τα επίπεδα της θυρεοτρόπου ορμόνης(TSH) και του δείκτη του εύρους κατανομής μεγέθους των αιμοπεταλίων (PDW) σε αντίθεση με τις γυναίκες ασθενείς.Συμπεράσματα. Οι μηχανισμοί που ενοχοποιούνται για τις ανωμαλίες της πήξεως του αίματος στον υποθυρεοειδισμό και τον υπερθυρεοειδισμό δεν έχουν πλήρως διερευνηθεί. Η επίδραση της λειτουργίας του θυρεοειδή στην δραστικότητα των παραγόντων πήξεως του αίματος, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται ο παράγοντας του VWF, το ινωδογόνο και ο παράγοντας VIII, έχει ήδη διερευνηθεί (Franchini M, και συν 2010, Liu Longbin και συν.1993, Ford HC και συν. 1990). Αυτό σημαίνει ότι οι διακυμάνσεις στα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών στον υπερθυρεοειδισμό ή υποθυρεοειδισμό θα μπορούσαν να σχετίζονται με αυξημένη ή ελαττωμένη συγκέντρωση των παραγόντων πήξης στο πλάσμα. O κλινικά εμφανής υποθυρεοειδισμός σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, ενώ ο κλινικός υπερθυρεοειδισμός αποτελεί πιθανή αιτία αιτία θρόμβωσης (Hoefbauer LC και συν. 1997, Squizzato A. και συν.2007). Οι ασθενείς με διαταραχές λειτουργίας του θυρεοειδή αδένα (υποθυρεοειδισμός-υπερθυρεοειδισμός) μπορεί να εμφανίσουν ανωμαλίες του μηχανισμού της πήξης του αίματος που χαρακτηρίζονται από ήπιας έως σοβαρής μορφής αύξηση της αιμορραγικής διάθεσης ή πρόκλησης επικίνδυνων θρομβοεμβολικών καρδιαγγειακών ή εγκεφαλικών επεισοδίων. Ο θυρεοειδής αδένας δεν ασκεί άμεση επίδραση στην λειτουργία των αιμοπεταλίων αλλά μέσω της συγκέντρωσης ή των επιπέδων των ορμονών του στο πλάσμα. Συνεπώς, οι ανωμαλίες που αφορούν στον αριθμό και τη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων δεν συσχετίζονται άμεσα με τον θυρεοειδή αδένα, αλλά με τα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών στο αίμα. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας δείχνουν ότι επειδή υπάρχει σοβαρή συσχέτιση ανάμεσα στους δείκτες MPV, PDW, PLCR και την θυρεοειδική δυσλειτουργία πιστεύουμε πως οι ανωτέρω δείκτες διαδραματίζουν σημαντικό προγνωστικό ρόλο στην συχνότητα εμφάνισης καρδιακών ή εγκεφαλικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε υποθυρεοειδικούς ή υπερθυρεοειδικούς ασθενείς. Tα φυσιολογικά επίπεδα των ορμονών είναι διαφορετικά για τα δύο φύλα. Η συγκέντρωση των ορμονών μειώνεται με την ηλικία και στα δύο φύλα, με μεγαλύτερη πτώση στις γυναίκες από ότι τους άνδρες. ( Razzak, M.A και συν. 1992).Η επίδραση των εποχών για τη συγκέντρωση της τριιωδοθυρονίνης(Τ3), θυροξίνης(Τ4) και της θυρεοτρόπου ορμόνης (TSH) στο πλάσμα, φαίνεται ότι παίζει κάποιο ρόλο. Στη μελέτη μας τα υψηλότερα επίπεδα της θυρεοτροπίνης (TSH) καταγράφονται το χειμώνα και το φθινόπωρο, ενώ της τριιωδοθυρονίνης (Τ3) είναι σχεδόν ίδια σε όλες τις εποχές, με ελαφρώς υψηλότερες τιμές το χειμώνα και λίγο χαμηλότερες το φθινόπωρο.Όσον αφορά στα επίπεδα της θυροξίνης (Τ4), δεν διαφέρουν σημαντικά σε σχέση με τις εποχές, αλλά η συγκέντρωσή τους είναι ελαφρώς χαμηλότερη το χειμώνα και ελαφρώς υψηλή το καλοκαίρι. Όπως φαίνεται και από εργασίες και μελέτες που διεξήχθησαν από άλλους ερευνητές (Κhan Α. και συν.2001), πράγματι/ όντως οι εποχές έχουν κάποια επίδραση στα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών τριωδοθυρονίνης(Τ3), και θυροξίνης(Τ4) και της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH). Πολλοί γιατροί εξακολουθούν να αγνοούν την σχέση που υπάρχει μεταξύ των ορμονών του θυρεοειδούς και του συστήματος πήξης του αίματος. Είναι σημαντικό για τους κλινικούς ιατρούς να συνειδητοποιήσουν ότι η δυσλειτουργία του θυρεοειδούς, τα ηπατικά, και τα νεφρικά νοσήματα και άλλα ενδοκρινικά ή μεταβολικά νοσήματα μπορούν να επηρεάσουν την αιμοστατική ισορροπία.Με βάση τα συμπεράσματα της μελέτης μας θα θέλαμε να προτείνουμε την καθιέρωση της έγκαιρης εκτίμησης της λειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα, ως απαραίτητη διαδικασία σε κάθε ασθενή με θρομβοεμβολικό νόσημα ή με ανεξήγητη θρομβοκυττάρωση ή θρομβοπενία που αντιμετωπίζονται δύσκολα με τη συνήθη θεραπεία.