Κλινικοεργαστηριακοί προγνωστικοί δείκτες νοσηρότητας και θνητότητας σε διαδοχικούς ασθενείς με συστηματική σκληροδερμία: αναδρομική (1995-2009) και προοπτική (2010-2014) μελέτη εικοσαετίας

Abstract

Background. Systemic sclerosis (SSc) or scleroderma is a fibrosing autoimmune disease with significant morbidity and mortality. Available data regarding predictors of morbidity and mortality in SSc are controversial and inconclusive due to the fact that they derive from studies with heterogeneity regarding methodology, patients’ characteristics and evaluation of survival based on different endpoints. The latter is important as the limited registration of early deaths may lead to overrepresentation of patients with more benign disease resulting to underestimation of mortality. Objectives. The main objective of our study is to identify clinical and laboratory predictors of morbidity and mortality based on a) the retrospective analysis of medical records of consecutive patients with SSc from 1995 to 2009 and b) the longitudinal observation of consecutive patients from 2010 to 2014 (representative of the general population of SSc) who are followed for a long period of time at a single academic centre and are treated with the same criteria. Secondary objectives are the description of the natural course of the disease within a period of 20 years, the identification of any differences in the clinical expression of the disease between men and women patients and finally the evaluation of the efficacy of recent treatment modalities in SSc (mycophenolate acid for the management of interstitial lung disease and bouspirone for the management of esophageal involvement).Patients and methods. Medical records of consecutive patients with SSc (1980 ACR criteria) who were examined at least once at our centre from 1995 to 2009 were reviewed and analyzed (prevalent cohort, n=231, 87% women). Demographic characteristics, laboratory tests and clinical manifestations were recorded and disease onset was defined according to presentation of first symptom other than phenomenon Raynaud. In order to study the natural course of the disease and to search for any differences between men and women, changes in clinical manifestations and laboratory parameters as well as deaths were recorded in 3-year intervals from disease onset. The causes of death were defined as related or not to SSc.In order to identify predictors of morbidity, a second cohort was created, in which only patients who were diagnosed at our centre or had their first visit within 12 months from disease onset and were followed up every 4-6 months for at least 3 years until 2014 were included (inception cohort, n=114, 84% women). For these patients, clinical manifestations and laboratory parameters at disease onset and yearly thereafter were recorded.For the evaluation of mortality, survival rates, causes of death and predictors of mortality were calculated in the inception and the prevalent cohort and were compared between the two groups. Moreover, the effect of mycophenolate acid in pulmonary fibrosis was examined in a two year case control substudy in which patients who received mycophenolate for at least one year for rapidly progressive interstitial lung disease were compared with cyclophosphamide-treated patients who fulfilled the same criteria and were matched 1:1 for baseline FVC, age and gender. Finally, the effect of both acute and long-term administration of buspirone in esophageal function was evaluated in two substudies using the new technique of high-resolution manometry (HRM).Results. The incidence of fibrosis-related new organ involvement, such as interstitial lung fibrosis or fibrosis of the gastrointestinal track, was high during the first 3 years but was significantly reduced after the 6th year from disease onset. A different pattern was evident for the process of vasculopathy as even after the 6th year from disease onset the number of patients that presented new digital ulcers or pulmonary hypertension continued to rise proportionally. Additionally results from the prevalent cohort were suggestive that vasculopathy develops earlier during the disease course in men than women and that SSc evolves faster and more aggressively in men, as survival rates were significantly lower in all 3-year intervals compared to women (85.7% vs. 98.8%, 77.2% vs. 97.3% , 64.3% vs. 92.4% and 53.8% vs. 89.2% respectively, all p<0.05).In multivariate regression analysis (inception cohort), diffuse subtype (OR: 5.7, p: 0.015), esophageal involvement (OR: 4.5, p: 0.017) or development of digital ulcers at disease onset (OR: 6.8, p: 0.003) were independent predictors for future development of pulmonary fibrosis. Additionally, the presence of arrhythmias at disease onset (OR: 5.14, p: 0.039) was independent predictor for the development of pulmonary hypertension and the presence of digital ulcers (OR: 3.79, p: 0.05) for the development of arrhythmias respectively.The evaluation of survival rates in the inception cohort revealed that survival was lower compared to that of the prevalent cohort. Cox proportional hazard models in both the prevalent and the inception cohort revealed that diffuse type (HR: 5.2, p: 0.014), male gender (HR: 3.3, p: 0.023), development of pulmonary hypertension (HR: 2.82, p: 0.011) and renal crisis (HR: 3.04, p: 0.048) were independent risk factors of mortality. Moreover in the inception cohort, hazard ratio was markedly increased if pulmonary hypertension or renal crisis (HR:6.94 και 8.82 respectively) developed early during the first 12 months from disease onset while the development of pulmonary fibrosis within 12 months from disease onset was independent predictor of mortality as well (HR: 2.7, p: 0.05). The majority of deaths (59% in the prevalent cohort and 70% in the inception cohort respectively) were considered SSc-related. In the prevalent cohort interstitial lung fibrosis was the leading cause of death (24% of all deaths) while arrythmias, pulmonary hypertension and renal crisis were responsible for 14%, 11% and 6% of all deaths respectively. Analysis in the inception cohort confirmed that pulmonary complications were the leading causes of death (44% of all deaths), however the percentage of deaths due to pulmonary hypertension or renal crisis was double compared to the prevalent cohort. Among the non SSc related causes of death, in both cohorts, cancer, mainly of the lung, was the most prominent cause followed by respiratory infections.Comparison of mycophenolate acid (mean daily dose1.5 gr) versus cyclophosphamide (mean daily dose 90 mg) revealed no significant changes in lung function tests after 1 or 2 years of administration of either drug in patients with rapidly progressive pulmonary fibrosis. However, a significant deterioration in high resolution chest tomography (HRCT) after 24 months of treatment was observed in the mycophenolate group (p=0.039). Regarding buspirone, the 2 substudies that examined its effect on esophageal function revealed significant enhancement of the resting pressure of lower esophageal sphincter in more than 70 % of patients with SSc who received the drug either acutely or for one month, but no effect on esophageal peristalsis was observed.SUMMARYBackground. Systemic sclerosis (SSc) or scleroderma is a fibrosing autoimmune disease with significant morbidity and mortality. Available data regarding predictors of morbidity and mortality in SSc are controversial and inconclusive due to the fact that they derive from studies with heterogeneity regarding methodology, patients’ characteristics and evaluation of survival based on different endpoints. The latter is important as the limited registration of early deaths may lead to overrepresentation of patients with more benign disease resulting to underestimation of mortality. Objectives. The main objective of our study is to identify clinical and laboratory predictors of morbidity and mortality based on a) the retrospective analysis of medical records of consecutive patients with SSc from 1995 to 2009 and b) the longitudinal observation of consecutive patients from 2010 to 2014 (representative of the general population of SSc) who are followed for a long period of time at a single academic centre and are treated with the same criteria. Secondary objectives are the description of the natural course of the disease within a period of 20 years, the identification of any differences in the clinical expression of the disease between men and women patients and finally the evaluation of the efficacy of recent treatment modalities in SSc (mycophenolate acid for the management of interstitial lung disease and bouspirone for the management of esophageal involvement).Patients and methods. Medical records of consecutive patients with SSc (1980 ACR criteria) who were examined at least once at our centre from 1995 to 2009 were reviewed and analyzed (prevalent cohort, n=231, 87% women). Demographic characteristics, laboratory tests and clinical manifestations were recorded and disease onset was defined according to presentation of first symptom other than phenomenon Raynaud. In order to study the natural course of the disease and to search for any differences between men and women, changes in clinical manifestations and laboratory parameters as well as deaths were recorded in 3-year intervals from disease onset. The causes of death were defined as related or not to SSc.In order to identify predictors of morbidity, a second cohort was created, in which only patients who were diagnosed at our centre or had their first visit within 12 months from disease onset and were followed up every 4-6 months for at least 3 years until 2014 were included (inception cohort, n=114, 84% women). For these patients, clinical manifestations and laboratory parameters at disease onset and yearly thereafter were recorded. For the evaluation of mortality, survival rates, causes of death and predictors of mortality were calculated in the inception and the prevalent cohort and were compared between the two groups. Moreover, the effect of mycophenolate acid in pulmonary fibrosis was examined in a two year case control substudy in which patients who received mycophenolate for at least one year for rapidly progressive interstitial lung disease were compared with cyclophosphamide-treated patients who fulfilled the same criteria and were matched 1:1 for baseline FVC, age and gender. Finally, the effect of both acute and long-term administration of buspirone in esophageal function was evaluated in two substudies using the new technique of high-resolution manometry (HRM).Results. The incidence of fibrosis-related new organ involvement, such as interstitial lung fibrosis or fibrosis of the gastrointestinal track, was high during the first 3 years but was significantly reduced after the 6th year from disease onset. A different pattern was evident for the process of vasculopathy as even after the 6th year from disease onset the number of patients that presented new digital ulcers or pulmonary hypertension continued to rise proportionally. Additionally results from the prevalent cohort were suggestive that vasculopathy develops earlier during the disease course in men than women and that SSc evolves faster and more aggressively in men, as survival rates were significantly lower in all 3-year intervals compared to women (85.7% vs. 98.8%, 77.2% vs. 97.3% , 64.3% vs. 92.4% and 53.8% vs. 89.2% respectively, all p<0.05).In multivariate regression analysis (inception cohort), diffuse subtype (OR: 5.7, p: 0.015), esophageal involvement (OR: 4.5, p: 0.017) or development of digital ulcers at disease onset (OR: 6.8, p: 0.003) were independent predictors for future development of pulmonary fibrosis. Additionally, the presence of arrhythmias at disease onset (OR: 5.14, p: 0.039) was independent predictor for the development of pulmonary hypertension and the presence of digital ulcers (OR: 3.79, p: 0.05) for the development of arrhythmias respectively.The evaluation of survival rates in the inception cohort revealed that survival was lower compared to that of the prevalent cohort. Cox proportional hazard models in both the prevalent and the inception cohort revealed that diffuse type (HR: 5.2, p: 0.014), male gender (HR: 3.3, p: 0.023), development of pulmonary hypertension (HR: 2.82, p: 0.011) and renal crisis (HR: 3.04, p: 0.048) were independent risk factors of mortality. Moreover in the inception cohort, hazard ratio was markedly increased if pulmonary hypertension or renal crisis (HR:6.94 και 8.82 respectively) developed early during the first 12 months from disease onset while the development of pulmonary fibrosis within 12 months from disease onset was independent predictor of mortality as well (HR: 2.7, p: 0.05). The majority of deaths (59% in the prevalent cohort and 70% in the inception cohort respectively) were considered SSc-related. In the prevalent cohort interstitial lung fibrosis was the leading cause of death (24% of all deaths) while arrythmias, pulmonary hypertension and renal crisis were responsible for 14%, 11% and 6% of all deaths respectively. Analysis in the inception cohort confirmed that pulmonary complications were the leading causes of death (44% of all deaths), however the percentage of deaths due to pulmonary hypertension or renal crisis was double compared to the prevalent cohort. Among the non SSc related causes of death, in both cohorts, cancer, mainly of the lung, was the most prominent cause followed by respiratory infections.Comparison of mycophenolate acid (mean daily dose1.5 gr) versus cyclophosphamide (mean daily dose 90 mg) revealed no significant changes in lung function tests after 1 or 2 years of administration of either drug in patients with rapidly progressive pulmonary fibrosis. However, a significant deterioration in high resolution chest tomography (HRCT) after 24 months of treatment was observed in the mycophenolate group (p=0.039). Regarding buspirone, the 2 substudies that examined its effect on esophageal function revealed significant enhancement of the resting pressure of lower esophageal sphincter in more than 70 % of patients with SSc who received the drug either acutely or for one month, but no effect on esophageal peristalsis was observed.Conclusions. Our data confirm that development of severe organ involvement is more likely to occur during the first 3 years from disease onset in patients with diffuse SSc. Moreover, while the process of fibrosis deaccelerates after the 6th year, vasculopathy continues to evolve thereafter indicating that continuous vigilance is needed to diagnose and treat manifestations of vasculopathy. The novel findings of our study are that: a) SSc is expressed more severely in men versus women probably due to earlier onset of vasculopathy in men, b) specific predictors of morbidity and mortality at disease onset have been revealed in an inception cohort, c) survival rates are overestimated in prevalent versus inception cohorts. Finally, mycophenolate acid, although not superior to cyclophosphamide, can be a safe alternative for the management of lung fibrosis especially in patients who are not able to receive cyclophosphamide and buspirone can be used to reduce gastroesophageal reflux in patients who do not respond to conservative treatments. Further studies are needed to elucidate the efficacy of these two drugs.

Εισαγωγή. Η Συστηματική Σκληροδερμία (ΣΣ) είναι μια αυτοάνοση πολυσυστηματική νόσος με σημαντική επίπτωση στην ποιότητα ζωής και στην επιβίωση των ασθενών. Στη διεθνή βιβλιογραφία τα δεδομένα σχετικά με τον καθορισμό προγνωστικών παραγόντων νοσηρότητας και θνητότητας είναι αντιφατικά καθώς προέρχονται από μελέτες που χαρακτηρίζονται από σημαντική ετερογένεια όσον αφορά στη μεθοδολογία, στα χαρακτηριστικά των ασθενών και στην εκτίμηση της επιβίωσης με βάση διαφορετικό σημείο αναφοράς (εκδήλωση πρώτου συμπτώματος ή διάγνωση). Το τελευταίο είναι σημαντικό καθώς η μη καταγραφή των πρώιμων θανάτων είναι πιθανή γεγονός που μπορεί να οδηγήσει στην εξαγωγή εσφαλμένως υψηλών δεικτών επιβίωσης λόγω συμμετοχής περισσοτέρων ασθενών με πιο ήπια νόσο που δυνητικά έχουν καλύτερο προσδόκιμο επιβίωσης. Σκοποί της μελέτης. Κεντρικός σκοπός της μελέτης είναι ο προσδιορισμός των κλινικών και εργαστηριακών προγνωστικών δεικτών νοσηρότητας και θνητότητας με βάση α) την αναδρομική μελέτη φακέλων διαδοχικών ασθενών με ΣΣ κατά τη χρονική περίοδο 1995-2009 και β) προοπτική μελέτη διαδοχικών ασθενών κατά τη χρονική περίοδο 2010-2014 (αντιπροσωπευτικών του γενικού σκληροδερματικού πληθυσμού) που παρακολουθούνται επί μακρόν χρονικό διάστημα σε ένα ακαδημαϊκό κέντρο και έχουν ομοιογενή θεραπευτική αντιμετώπιση. Υποσκοποί της μελέτης αποτελούν η διερεύνηση της φυσικής πορείας της νόσου σε ορίζοντα 20-ετίας, η αναζήτηση διαφορών στην κλινική έκφραση της ΣΣ ανάλογα με το φύλο και η διερεύνηση της αποτελεσματικότητας αφενός μεν της χορήγησης μυκοφαινολικού οξέος στην αντιμετώπιση της διάμεσης πνευμονοπάθειας αφετέρου δε της χορήγησης βουσπιρόνης στη λειτουργία του οισοφάγου σε ασθενείς με ΣΣ.Ασθενείς και Μέθοδοι. Για τη συγκρότηση του υπό μελέτη πληθυσμού, ελέγχθηκαν οι φάκελοι όλων των ασθενών με διάγνωση ΣΣ με βάση τα κριτήρια του Αμερικάνικου Κολλεγίου Ρευματολογίας του 1980 που εξετάσθηκαν τουλάχιστον άπαξ στο κέντρο μας κατά τη χρονική περίοδο 1995-2009. Με βάση αυτούς τους φακέλους δημιουργήθηκε ένα αρχείο 231 ασθενών (ομάδα επιπολασμού) στο οποίο καταγράφηκαν τα δημογραφικά χαρακτηριστικά, εργαστηριακά δεδομένα και κλινικές εκδηλώσεις κάθε ασθενούς. Ως έναρξη της νόσου ορίστηκε η χρονική στιγμή εμφάνισης του 1ου συμπτώματος εκτός φαινομένου Raynaud.Για τη μελέτη της φυσικής πορείας της νόσου και τον προσδιορισμό πιθανών διαφορών στην κλινική έκφραση της νόσου ανάλογα με το φύλο, καταγράφηκαν οι μεταβολές κλινικών και εργαστηριακών παραμέτρων και οι θάνατοι ανά τριετία από την έναρξη της νόσου. Η καταγραφή των θανάτων έγινε με βάση τα αρχεία νοσηλείας των ασθενών ή τα πιστοποιητικά θανάτου από τους συγγενείς των ασθενών. Για την αναζήτηση προγνωστικών δεικτών νοσηρότητας δημιουργήθηκε ένα δεύτερο αρχείο στο οποίο από το αρχείο των 231 ασθενών συμπεριλήφθησαν μόνο όσοι διεγνώσθησαν στο κέντρο μας ή είχαν την πρώτη επίσκεψη εντός 12 μηνών από την έναρξη της νόσου (inception cohort, ν=114) όπως αυτή προσδιορίζεται με βάση την εμφάνιση του 1ου συμπτώματος εκτός φαινομένου Raunaud, επανεξετάζονταν τουλάχιστον ανά 4-6 μήνες και συμπληρώσαν τουλάχιστον 3 έτη παρακολούθησης έως το 2014. Σε αυτούς τους ασθενείς καταγράφηκαν οι κλινικές εκδηλώσεις και οι εργαστηριακές παράμετροι στην έναρξη της νόσου και κατόπιν άπαξ ετησίως. Για τη μελέτη της θνητότητας, στo inception cohort προσδιορίσθηκαν οι δείκτες επιβίωσης, οι αιτίες θανάτου και οι προγνωστικοί παράγοντες θνητότητας και εν συνεχεία συγκρίθηκαν με τους αντίστοιχους δείκτες της ομάδας επιπολασμού. Για τη μελέτη της επίδρασης του μυκοφαινολικού οξέος στην εξέλιξη της πνευμονικής ίνωσης, ασθενείς που εκδήλωσαν ταχέως εξελισσόμενη πνευμονική ίνωση και έλαβαν μυκοφαινολικό οξύ για τουλάχιστον 1 έτος συγκρίθηκαν σε αντιστοιχία 1:1 για το φύλο, ηλικία και FVC αναφοράς με ασθενείς που εκπλήρωναν τα ίδια κριτήρια και έλαβαν κυκλοφωσφαμίδη. Τέλος σε 2 υπομελέτες διερευνήθηκε η επίδραση της οξείας και της μακράς διάρκειας χορήγησης βουσπιρόνης στην οισοφαγική λειτουργία με βάση τις μετρήσεις της μανομετρίας υψηλής ευκρίνειας.Αποτελέσματα. Η επίπτωση των οφειλόμενων στη διαδικασία της ίνωσης κλινικών εκδηλώσεων ήταν υψηλή κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 ετών ωστόσο μετά το 6 έτος μειώθηκε σημαντικά, υποδηλώνοντας ότι μετά το 6ο έτος η διαδικασία της ίνωσης εξελίσσεται με βραδύτερο ρυθμό. Διαφορετικό πρότυπο παρατηρήθηκε για τη διαδικασία της αγγειοπάθειας, καθώς ακόμα και μετά το 6 έτος από την έναρξη της νόσου ο αριθμός των ασθενών με νέα δακτυλικά έλκη ή εκδήλωση πνευμονικής υπέρτασης συνέχισε να αυξάνεται αναλογικά, γεγονός που υποδεικνύει ότι η αγγειοπάθεια συνεχίζει να εξελίσσεται ακόμη και μετά το 6ο έτος από την έναρξη της νόσου. Επίσης τα αποτελέσματα από την ίδια καταγραφή ήταν ενδεικτικά ότι η αγγειοπάθεια εκδηλώνεται πιο νωρίς στην πορεία της νόσου στους άνδρες ασθενείς και ότι η ΣΣ εξελίσσεται με ταχύτερο ρυθμό και πιο δυσμενή τρόπο στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες όπως μαρτυρούν οι χειρότεροι δείκτες επιβίωσης τους σε όλες τις τριετίες παρακολούθησης σε σχέση με τις γυναίκες (85.7% vs. 98.8%, 77.2% vs. 97.3% , 64.3% vs. 92.4% και 53.8% vs. 89.2% αντίστοιχα).Από την πολυπαραγοντική ανάλυση στο inception cohort, ο διάχυτος τύπος (OR: 5.7, p: 0.015), η προσβολή οισοφάγου (OR: 4.5, p: 0.017) ή η εμφάνιση δακτυλικών ελκών (OR: 6.8, p: 0.003) κατά την έναρξη της νόσου ήταν ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την μελλοντική εμφάνιση πνευμονικής ίνωσης. Επίσης η παρουσία αρρυθμιών κατά την έναρξη της νόσου (OR: 5.14, p: 0.039) ήταν ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για τη μελλοντική εμφάνιση πνευμονικής υπέρτασης και η παρουσία ελκών κατά την έναρξη της νόσου (OR: 3.79, p: 0.05) για τη μελλοντική εμφάνιση αρρυθμιών.Aπό τη μελέτη της θνητότητας, ο προσδιορισμός των δεικτών επιβίωσης στο inception cohort επιβεβαίωσε τη βελτίωση στην επιβίωση των ασθενών με ΣΣ σε σχέση με το παρελθόν, ωστόσο τα ποσοστά επιβίωσης ήταν χαμηλότερα σε σχέση με την ομάδα επιπολασμού τόσο στο σύνολο όσο και σε συγκεκριμένες υποομάδες ασθενών όπως σε ασθενείς με διάχυτο τύπο, σε άνδρες ασθενείς, σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση ή νεφρική κρίση. Η πολυπαραγοντική ανάλυση τόσο στην ομάδα επιπολασμού όσο και στο inception cohort επιβεβαίωσε ότι ο διάχυτος τύπος (HR: 5.2, p: 0.014), το ανδρικό φύλο (HR: 3.3, p: 0.023), η εκδήλωση πνευμονικής υπέρτασης (HR: 2.82, p: 0.011) και νεφρικής κρίσης (HR: 3.04, p: 0.048) ήταν ανεξάρτητοι παράγοντες θνητότητας. Επιπρόσθετα από την πολυπαραγοντική ανάλυση στο inception cohort ο σχετικός κίνδυνος αυξανόταν κατά πολύ αν η πνευμονική υπέρταση ή η νεφρική κρίση εκδηλωνόταν εντός 12 μηνών από την έναρξη της νόσου (HR: 6.94 και 8.82 αντίστοιχα) ενώ ανεξάρτητος παράγοντας θνητότητας ήταν και η εμφάνιση πνευμονικής ίνωσης εντός 12 μηνών από την έναρξη της νόσου (HR: 2.7, p: 0.05). Το μεγαλύτερο ποσοστό των θανάτων (59% στην ομάδα επιπολασμού και 70% στο inception cohort) προκλήθηκαν από αιτίες άμεσα σχετιζόμενες με τη ΣΣ. Στην ομάδα επιπολασμού η πνευμονική ίνωση ήταν η κύρια αιτία θανάτου (24%) ενώ η πνευμονική υπέρταση, οι αρρυθμίες και η νεφρική κρίση ήταν υπεύθυνες για το 14%, 11% και 6% των θανάτων αντίστοιχα. Η ανάλυση στο inception cohort επιβεβαίωσε ότι οι πνευμονικές αιτίες είναι οι κύριες αιτίες θανάτου (44%) αλλά το ποσοστό των θανάτων από πνευμονική υπέρταση και από νεφρική κρίση ήταν σχεδόν διπλάσιο. Από τις μη σχετιζόμενες με ΣΣ αιτίες, τόσο στην ομάδα επιπολασμού όσο και στο inception cohort, οι κακοήθειες, στην πλειοψηφία τους νεοπλασίες πνεύμονος, ήταν πρώτες σε συχνότητα εμφάνισης με τις λοιμώξεις να ακολουθούν. Από τη μελέτη της επίδρασης του μυκοφαινολικού οξέος στην εξέλιξη της πνευμονικής ίνωσης διαπιστώθηκε ότι οι αναπνευστικές λειτουργικές δοκιμασίες δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά μετά από 1 και 2 έτη θεραπείας με μυκοφαινολικό οξύ (80.2% ± 8.1 και 81.2% ±11.4 από 79.0% ±12.5, p<0.10) ή κυκλοφωσφαμίδη (79.7±10.3 και 82.5±12.9 από 77.3±12.5, p<0.10) αντίστοιχα. Ωστόσο στην ομάδα που έλαβε μυκοφαινολικό οξύ ανευρέθη σημαντική ακτινολογική επιδείνωση μετά από 24 μήνες θεραπείας (p=0.039), σε σχέση με την ομάδα που έλαβε κυκλοφωσφαμίδη (p=0.197). Τέλος η χορήγηση βουσπιρόνης σε οξεία φάση αλλά και καθημερινά για ένα μήνα, είχε ως αποτέλεσμα σημαντική αύξηση της πίεσης ηρεμίας του ΚΟΣ σε ποσοστό 70% των ασθενών που την έλαβαν ενώ δεν είχε επίδραση στην κινητικότητα του οισοφάγου.Συμπεράσματα. Τα αποτελέσματα της μελέτης υποδεικνύουν ότι η ανάπτυξη σοβαρής οργανικής προσβολής είναι πιο πιθανό να συμβεί κατά τη διάρκεια των 3 πρώτων ετών από την έναρξη της νόσου. Επιπλέον ενώ η διαδικασία της ίνωσης επιβραδύνεται μετά το 6ο έτος από την έναρξη της νόσου, η αγγειοπάθεια συνεχίζει να εξελίσσεται και μετά από αυτό το σημείο γεγονός που αναδεικνύει την ανάγκη διαρκούς επαγρύπνησης έτσι ώστε να διαγνωσθούν και να αντιμετωπισθούν εγκαίρως εκδηλώσεις αγγειοπάθειας που αναπτύσσονται αρκετά έτη μετά την έναρξη της νόσου. Τα καινούρια ευρήματα που προκύπτουν από τη παρούσα μελέτη και δεν έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα στη διεθνή βιβλιογραφία είναι ότι: α) H ΣΣ εκφράζεται με πιο επιθετικό τρόπο στους άνδρες ασθενείς σε σχέση με τις γυναίκες πιθανότατα λόγω της πρωιμότερης εκδήλωσης αγγειοπάθειας στους άνδρες, β) προσδιορίσθηκαν συγκεκριμένοι παράγοντες νοσηρότητας και θνητότητας κατά την έναρξη της νόσου σε ένα inception cohort, γ) οι δείκτες επιβίωσης υπερεκτιμώνται στις ομάδες επιπολασμού σε σχέση με τα inception cohorts. Tέλος δύο σημαντικά συμπεράσματα είναι ότι το μυκοφαινολικό οξύ μπορεί να αποτελέσει μια ασφαλή εναλλακτική θεραπευτική επιλογή για την αντιμετώπιση της πνευμονικής ίνωσης ιδιαίτερα σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν κυκλοφωσφαμίδη και ότι η βουσπιρόνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον περιορισμό της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη συμβατική θεραπεία. Περαιτέρω μελέτες είναι απαραίτητες για να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων.