Ανεξάρτητη και συνεργική επίδραση των γονιδίων MAPT και SNCA σε έναν πληθυσμό της Νότιας Ευρώπης με νόσο του Πάρκινσον και έλεγχος χημικών ενώσεων για την αναστολή των νευροτοξικών δράσεων της tau πρωτεΐνης

Abstract

The interaction between the proteins α-synuclein and tau has been proposed as a possible mechanism to develop Parkinson’s disease (PD). The utility of the Drosophila system GAL4-UAS (upstream activator sequence) in testing candidate compounds against tau-dependent neuronal dysfunction has been previously determined. An inversion polymorphism of the microtubule-associated protein tau (MAPT) gene defines two haplotypes, H1 and H2. We set out to determine whether a) H1 haplotype, b) SNPs included in H1, c) subhaplotypes within H1 defined by these SNPs, and d) the synergistic interaction between the MAPT H1H1 genotype and the tag SNP rs356219 from the 3′ region of SNCA (-synuclein gene), are associated with PD, in patients and control subjects of Greek and Italian origin. We utilized transgenic fruitflies (D. melanogaster) carrying human tau genes expressed under the UAS /Gal4 system to investigate the ability of candidate compounds to inhibit tau-mediated degeneration of photoreceptor neurons. Our results showed that the overall frequency of the H1H1 genotype was 63.35% in PD cases and 56.6% in controls (OR: 1.33, 95% CI: 0.98-1.79). There was no significant difference between cases and control subjects in the overall frequency distribution of MAPT H1 SNPs, H1 subhaplotypes, SNCA rs356219 GG marker and its combination with MAPT H1H1 genotype. A 1,2,3-dithiazole compound attenuated the disruption of the regular array of ommatidia in Drosophila (2N4R htau model) eye, but this result could not be replicated. As a conclusion, our data show strong evidence of an association between the H1H1 genotype and PD. The finding from the present study might constitute a basis for the design of new compounds with improved activity in repressing transgenic tau in a Drosophila model.

Η αλληλεπίδραση μεταξύ των πρωτεϊνών α-συνουκλεΐνη και tau, έχει προταθεί ως ένας πιθανός μηχανισμός για την ανάπτυξη της Νόσου Πάρκινσον (ΝΠ). Η χρησιμότητα του συστήματος GAL4-UAS της Drosophila melanogaster στον έλεγχο πιθανών ουσιών για την καταπολέμηση της νευρωνικής δυσλειτουργίας λόγω της πρωτεΐνης tau, έχει αναδειχθεί παλαιότερα. Ένας πολυμορφισμός αναστροφής στο γονίδιο της σχετιζόμενης με τους μικροσωληνίσκους πρωτεΐνης tau (MAPT) καθορίζει 2 απλότυπους, τους Η1 και Η2. Θελήσαμε να προσδιορίσουμε αν α) ο απλότυπος Η1, β) οι Σημειακοί Νουκλεοτιδικοί Πολυμορφισμοί (ΣΝΠ) που περιλαμβάνονται στον Η1, γ) οι υποαπλότυποι μέσα στον Η1 που καθορίζονται από αυτούς τους ΣΝΠ και δ) η συνεργική αλληλεπίδραση του ΜΑΡΤ Η1Η1 γονότυπου και του αντιπροσωπευτικού ΣΝΠ rs356219 της 3’ περιοχής του γονιδίου SNCA (α-συνουκλεΐνης) σχετίζονται με τη ΝΠ, σε ασθενείς και μάρτυρες από την Ελλάδα και την Ιταλία. Χρησιμοποιήσαμε διαγονιδιακές μύγες (D. melanogaster), οι οποίες περιείχαν το ανθρώπινο tau γονίδιο και το εξέφραζαν υπό τον έλεγχο του συστήματος UAS/Gal4, για να ελέγξουμε την ικανότητα υποψήφιων ουσιών να αναστείλουν τον εκφυλισμό των νευρωνικών φωτοϋποδοχέων που επάγεται από την tau πρωτεΐνη. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν πως η συχνότητα εμφάνισης του γονότυπου Η1Η1 σε ασθενείς με ΝΠ ήταν 63.35% και 56.6% στο δείγμα ελέγχου (OR: 1.33, 95% CI: 0.98-1.79). Δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ασθενών και των μαρτύρων στην κατανομή συχνοτήτων των ΣΝΠ του MAPT Η1, των υπο-απλοτύπων του Η1, του γενετικού πολυμορφισμού SNCA rs356219 GG και του συνδυασμού του με τον γονότυπο MAPT H1H1. Ένα μόριο 1,2,3-διθειαζόλης ανέστειλε τη διαταραχή της φυσιολογικής διάταξης των ομματιδίων του οφθαλμού σε διαγονιδιακό μοντέλο Drosophila (2N4R htau), χωρίς όμως το αποτέλεσμα αυτό να έχει επαναληψιμότητα. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματά μας αποτελούν ισχυρή ένδειξη πως ο γονότυπος Η1Η1 σχετίζεται με την εμφάνιση της ΝΠ. Τα ευρήματα της παρούσας έρευνας θα μπορούσαν να αποτελέσουν τη βάση για το σχεδιασμό νέων ουσιών με βελτιωμένη δραστικότητα στην καταστολή της διαγονιδιακής tau σε μοντέλο Droshophila.