Η επίπτωση του πολυμορφισμού C34T του υποδοχέα P2Y12 των αιμοπεταλίων στην λειτουργικότητα των αγγείων σε στεφανιαίους ασθενείς

Abstract

Background: Coronary heart disease (CHD) is one of the most dangerous diseases of the 21st century with great social cost. The best treatment of patients is an ethical principle of health science, has led to numerous studies on finding better drugs and more advanced invasive techniques. The already existing drugs, though considered to be a great development in the treatment of acute myocardial infarction, have some drawbacks in their clinical practice, such as the strength of the drug clopidogrel. Resistance to clopidogrel is a matter of concern for cardiologists and deserves investigation.Purpose: This study examined the effect of C34T polymorphism receptor P2Y12 platelet in stable coronary patients after myocardial infarction on endothelial function, arterial stiffness of the great vessels, inflammatory markers, biochemical markers in the platelet reactivity and correlation with cardiovascular events.Methods: We consecutively enrolled 300 patients with CAD, receiving clopidogrel regimen (75mg/d), one month after percutaneous coronary intervention (PCI). The examination included a thorough history taking and the estimate of central systolic pressure and central pulse pressure. Endothelial function was evaluated by flow mediated dilation (FMD) in the brachial artery and arterial stiffness by augmentation index (AIx). Carotid-femoral pulse wave velocity (PWV) was measured as an index of arterial stiffness. Serum levels of tumor necrosis factor alpha (TNFα), intracellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) and inteleukin-6(IL-6) were measured as biomarkers of inflammatory status. Also hepatic biochemistry, renal function and lipid profile were evaluated. High on treatment platelet reactivity was evaluated using VerifyNow Assay. VerifyNow reports its results in P2Y12 reaction units (PRU) and the diagnostic cut-off value is 230 PRU. C34T genotyping was performed by real-time polymerase chain reaction. Patients were followed for a mean time of 19 (range 3 to 40) months. The primary composite endpoint was death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction and hospitalization for unstable angina or stroke. Results: In the total study population, 154 patients (52%) were homozygous for the wild type (CC), 136 patients (36%) were heterozygous for one C34T reduced-function allele (CT) and 36 patients (12%) were homozygous for the rare type (TT). The presence or absence of the T allele of the C34T polymorphism of platelet P2Y12 receptor did not affect FMD, AI75, PWV, TC, LDL-c, HDL-c, triglycerides, hematocrit (HCT), hemoglobin (HGB), platelets (PLT), ICAM-1, TNFa, IL-6, the PRU, the primary composite end point and the risk of major bleeding (p=NS). Affect the resistance to clopidogrel (PRU> 230) (p = 0,036) indicating that the percent of patients who have a resistance to clopidogrel is greater in the homozygous for the T alleleConclusion: We found that patients carrying the rare type of C34T have increased resistance to clopidogrel without affecting any of the other under study factors. Greater and detailed investigations which include the gene of each patient with focus to the genes which can lead to resistance, correlation between clopidogrel and other drugs, but also measurement of clopidogrel in other ways besides the Verify Now.

Η στεφανιαία νόσος (ΣΝ) αποτελεί μια από τις πιο επικίνδυνες παθήσεις του 21 αιώνα με μεγάλο κοινωνικό οικονομικό κόστος. Η καλύτερη αντιμετώπιση των ασθενών, που αποτελεί ηθική αρχή των επιστημών υγείας, έχει οδηγήσει σε αναρίθμητες μελέτες για την εύρεση καλύτερων φαρμάκων και πιο εξελιγμένων επεμβατικών τεχνικών. Τα ήδη υπάρχοντα φάρμακα αν και αποτελούν άλμα στην αντιμετώπιση του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΟΕΜ) έχουν ορισμένα μειονεκτήματα στην κλινική τους πράξη, όπως η αντίσταση του φαρμάκου κλοπιδογρέλη. Η αντίσταση στην κλοπιδογρέλη είναι ένα θέμα που προβληματίζει τους σημερινούς καρδιολόγους και χρήζει διερεύνησης.Σκοπός: Στην παρούσα μελέτη εξετάσθηκε η επίπτωση του πολυμορφισμού C34T του υποδοχέα P2Y12 των αιμοπεταλίων σε σταθερούς στεφανιαίους ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου στην ενδοθηλιακή λειτουργία, στην αρτηριακή σκληρία των μεγάλων αγγείων, στους δείκτες φλεγμονής, τους βιοχημικούς δείκτες στην αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων και στην συσχέτιση με τα καρδιαγγειακά συμβάματα. Υλικό και μέθοδος: Μελετήθηκε επίπτωση της ύπαρξης ή όχι του Τ-αλληλόμορφου για τον πολυμορφισμό C34T του υποδοχέα P2Y12 των αιμοπεταλίων στην λειτουργικότητα των μεγάλων αγγείων σε σταθερούς στεφανιαίους ασθενείς. Η εξέταση περιελάμβανε την λήψη πλήρους ιστορικού, την εκτίμηση της ενδοθηλιακής λειτουργίας μέσω της μέτρησης της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής (FMD), την εκτίμηση της σκληρίας του αορτικού τοιχώματος μέσω της μέτρησης της καρωτιδομηριαίας ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (PWV), την εκτίμηση των ανακλωμένων κυμάτων μέσω του δείκτη ενίσχυσης των ανακλωμένων κυμάτων (AIx), την εκτίμηση της κεντρικής συστολικής πίεσης και της κεντρικής πίεσης σφυγμού. Δείγματα αίματος ελήφθησαν με φλεβοκέντηση κατά τις βασικές μετρήσεις για μέτρηση φλεγμονωδών δεικτών (TNFα, IL-6, ICAM), δεικτών ηπατικής βιοχημείας, νεφρικής λειτουργίας και λιπιδαιμικού προφίλ, μια γενική αίματος και φρέσκο ολικό αίμα για το Verify Now. Τέλος αίμα φυγοκεντρήθηκε και αποθηκεύτηκε μετά από ειδική επεξεργασία για την γενετική ταυτοποίηση του πολυμορφισμού C34T. Πραγματοποιήθηκε επανέλεγχος των ασθενών για την παρατήρηση της ζωτικής και φυσικής κατάσταση, για την εμφάνιση αιμορραγιών και για την επιβίωση. Αποτελέσματα: Η ύπαρξη ή όχι του Τ αλληλόμορφου του πολυμορφισμού C34T του υποδοχέα P2Y12 των αιμοπεταλίων δεν επηρέασε το FMD (p=0,776), το AI75 (p=0.206), το PWV(p=0,604), την ΤC (p=0,685), την LDL-c (p=0,309), την HDL-c (p=0,272), τα τριγλυκερίδια (p=0,621), τον Αιματοκρίτη (HCT) (p=0,25), την Αιμοσφαιρίνη (HGB) (p=0,238), τα Αιμοπετάλια (PLT) (p=0,883), το ICAM-1 [p=0,491], τον ΤNFα [p=0,83], την IL-6 [p=0,96], το PRU (p=0,249), το πρωτογενές καταλυτικό σημείο (HR: 1.61), 95% (CI) 0.82 εν 3.18, p=0.17) και τον κίνδυνο για μείζων αιμορραγία (HR: 1.33, 95%CI 0.54 εν 3.31, p=0.52). Επηρέασε την αντίσταση στην κλοπιδογρέλη (PRU>230) (p=0,036) δείχνοντας ότι το ποσοστό των ασθενών που έχουν αντίσταση στην κλοπιδογρέλη είναι μεγαλύτερο στους ομόζυγους για το Τ αλλήλιο. Συμπέρασμα: Βρέθηκε ότι οι πάσχοντες που φέρουν τον σπάνιο τύπο του C34T έχουν αυξημένη αντίσταση στην κλοπιδογρέλη χωρίς να επηρεάζουν κάποιον από τους άλλους υπό μελέτη παράγοντες. Απαιτούνται μεγαλύτερες και αναλυτικότερες έρευνες οι οποίες να περιλαμβάνουν το γονιδιακό προφίλ του κάθε ασθενούς σε σχέση με τα γονίδια τα οποία μπορεί να οδηγούν στην αντίσταση, συσχέτιση μεταξύ της κλοπιδογρέλης και άλλων φαρμάκων αλλά και μέτρηση της κλοπιδογρέλης και με άλλους τρόπους εκτός από το Verify Now.