Μοριακοί δείκτες: προγνωστικό δυναμικό και συμμετοχή στην καρκινογένεση του παγκρέατος

Abstract

Background: From the available literature, it is unclear if there is any prognostic significance of ERα, ERβ, PR, AR, cyclin D1 (CCND1), p16, p27, VEGF, Id-1 and CD34 immunohistochemical expression in pancreatic ductal adenocarcinoma and intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs). The objectives of our study were to: (1) evaluate the expression of these markers in pancreatic ductal adenocarcinoma and IPMNs cases, and (2) assess their correlation with clinicopathological parameters and patients’ prognosis (only in pancreatic ductal adenocarcinomas).Methods: Paraffin-embedded specimens from 60 consecutive patients with pancreatic ductal adenocarcinoma and 12 consecutive patients with IPMNs were immunostained for ERα, ERβ, PR, AR, CCND1, p16, p27, VEGF, Id-1 and CD34 and staining quantification was assessed using the Ιmage Analysis System. The correlations among the aforementioned markers expression, clinicopathologic features and clinical prognosis (only in pancreatic ductal adenocarcinomas) were analyzed.Results: ERa expression was positively associated with PR expression whereas ERb was inversely associated with the presence of metastases. CCND1 overexpression was positively associated with grade, neural infiltration and vascular invasion, whereas p27 positively correlated with PR and with age. Moreover, a positive correlation between CCND1 expression and the expression of ERα, VEGF, Id-1 and microvascular density (MVD) was found. As far as the prognostic significance of the studied receptors is concerned, higher ERa and cyclin D1 expression were correlated with poorer survival, whereas a marginal trend towards an association between p16 positivity and improved survival was observed. Id-1 and VEGF Positive Activity Indices (PAIs) closely correlated with each other and with MVD. More advanced T and N status was correlated with more intense expression of Id-1, VEGF and higher MVD. With regard to prognostic significance higher Id-1 PAI, higher VEGF PAI and higher MVD were associated with poorer survival. AR and CCND1 H-scores were significantly higher in IPMN lesions compared to the normal tissue. No significant associations were revealed between the expression of the studied marker and IPMNs’ grade or IPMNs’ histological subtype. Nevertheless, these analyses should be deemed explorative given the small study sample, especially among subgroups. Conclusions: ERa, CCND1, VEGF and Id-1 increased expression and possibly p16 loss of expression seems to be adverse prognostic factors in patients’ survival. The potential of selective targeting therapy for pancreatic malignancies should prompt further validation of the present findings in studies encompassing larger samples and more elaborate techniques.

Σκοπός: Από τη διαθέσιμη βιβλιογραφία, δεν είναι σαφές αν η ανοσοϊστοχημική έκφραση των ERα, ERβ, PR, AR, κυκλίνης D1, p16, p27, VEGF, Id-1 και CD34 σε αδενοκαρκίνωμα των πόρων του παγκρέατος και ενδοπορικά θηλώδη βλεννώδη νεοπλάσματα (IPMNs) έχει κάποια προγνωστική σημασία. Οι στόχοι της παρούσας μελέτης ήταν: (1) να αξιολογήσουμε την έκφραση αυτών των δεικτών σε περιστατικά πορικού αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος και σε ενδοπορικούς θηλώδεις βλενώδεις όγκους (IPMNs) και (2) να εκτιμήσουμε τη συσχέτιση τους με κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους και την πρόγνωση (μόνο σε παγκρεατικά αδενοκαρκινώματα των πόρων) των ασθενών.Μέθοδοι: Εμπεδωμένα σε παραφίνη δείγματα από 60 διαδοχικούς ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα των πόρων του παγκρέατος και 12 διαδοχικούς ασθενείς με IPMNs ελέγχθηκαν ανοσοϊστοχημικά για τους προαναφερθέντες δείκτες και η ποσοτικοποίηση της χρώσης εκτιμήθηκε με τη βοήθεια συστήματος ανάλυσης εικόνας. Αναλύθηκαν οι συσχετίσεις μεταξύ της έκφρασης των προαναφερθέντων δεικτών, κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικών και της κλινικής πρόγνωσης (μόνο σε παγκρεατικά αδενοκαρκινώματα των πόρων).Αποτελέσματα: Η έκφραση του ERα συσχετίστηκε θετικά με την έκφραση του PR, ενώ ο ERβ συσχετίστηκε αντίστροφα με την παρουσία μεταστάσεων. Η υπερέκφραση της κυκλίνης D1 συσχετίστηκε θετικά με τη χειρότερη διαφοροποίηση, την περινευριδική διήθηση και την αγγειακή διήθηση, ενώ ο p27 συσχετίστηκε θετικά με την έκφραση του PR και την ηλικία. Επιπλέον, βρέθηκε θετική συσχέτιση ανάμεσα στην έκφραση της κυκλίνης D1 και την έκφραση του ERα, του VEGF, του Id-1 και της μικροαγγειακής πυκνότητας (MVD). Όσον αφορά την προγνωστική σημασία των υποδοχέων που μελετήθηκαν, υψηλότερη έκφραση του ERα και της κυκλίνης D1 συσχετίσθηκε με πτωχότερη επιβίωση, ενώ παρατηρήθηκε οριακή τάση συσχέτισης της θετικότητας στο p16 και της βελτιωμένης επιβίωσης. Οι Δείκτες Θετικής Δραστηριότητας (PAI) του Id-1 και του VEGF συσχετίστηκαν στενά μεταξύ τους και με την MVD. Τα περισσότερο προχωρημένα Τ και N στάδια, συσχετίσθηκαν με την πιο έντονη έκφραση του Id-1, του VEGF και με υψηλότερη MVD. Όσον αφορά την προγνωστική τους σημασία υψηλότερο ΡΑΙ του Id-1, υψηλότερο ΡΑΙ του VEGF και υψηλότερη MVD σχετίστηκαν με πτωχότερη επιβίωση. Τα H-scores του AR και της κυκλίνης D1 ήταν σημαντικά υψηλότερα στις αλλοιώσεις IPMN σε σύγκριση με το φυσιολογικό ιστό. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της έκφρασης των δεικτών που μελετήθηκαν και του βαθμού διαφοποίησης των IPMNs ή του ιστολογικού υπότυπου των IPMNs. Παρ' όλα αυτά, αυτές οι αναλύσεις θα πρέπει να θεωρηθούν διερευνητικές με δεδομένο το μικρό δείγμα της μελέτης, ιδίως μεταξύ των υποομάδων.Συμπεράσματα: Η αυξημένη έκφραση των ERα, κυκλίνης D1, VEGF και Id-1 και πιθανά η απώλεια της έκφρασης του p16, φαίνεται να αποτελούν δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες στην επιβίωση των ασθενών. Η δυνατότητα για επιλεκτική στοχευμένη θεραπεία για τις κακοήθειες του παγκρέατος πρέπει να παρακινήσει την περαιτέρω επικύρωση των παρόντων ευρημάτων με μελέτες που να περιλαμβάνουν μεγαλύτερα δείγματα και πιο σύγχρονες τεχνικές.