Αξιολόγηση νεοτέρων βιοχημικών δεικτών σε παιδιά με καρκίνο και εμπύρετη ουδετεροπενία

Abstract

Purpose: Febrile neutropenia among pediatric cancer patientsrequires prompt, efficient and efficacious clinical management. Theidentification, upon the onset of a febrile episode, of neutropenic cancerpatients with high risk for severe bacterial infection is vital. This thesisexamines several biochemical markers, that may have prognostic valuein identifying severe bacterial infection among neutropenic pediatriccancer patients.Methods: We enrolled 17 pediatric cancer patients (12 boys), age9 months to 14 years (median age 68,3 months) admitted to theOncology Department with fever (>38oC) and neutropenia(ANC<500/μl) presenting with a total of 20 neutropenic febrile episodes.We also enrolled 20 control patients (11 boys), age 3 months to 14years (median age 43,3 months) admitted to the pediatric clinic withacute fever (>38oC). We measured C-reactive protein (CRP),procalcitonin (PCT), macrophage migration inhibitory factor (MIF) andlipocalin (NGAL) upon admission and 2 days later and held a record ofWBC, ANC, results from blood and urine cultures. Exlusion criteria included patients with primary immunodeficiency, patients transplantedin first or subsequent remission as well as non-neutropenic cancerpatients, and patients on antibiotics prior to admission. Oncologypatients were divided into two groups based on diagnosis of febrileepisode; 1. severe bacterial infection (invasive or focal) and 2. viralinfection or fever of unknown origin (FUO). Control patients weredivided into three groups based on diagnosis of febrile episode:1. severe invasive bacterial infection, 2. focal bacterial infection, 3. viralinfection or FUO. For the measurement of biochemical markerssensitive immunoassay methods were used. For CRP immuneturbidimetry,for PCT LIA, for MIF ELISA and for NGAL rapid ELISA. The results were analysed using x2-test and non parametric methods,Wilcoxon's test between groups and Mann-Whitney, Wilcoxon's SignedRanks test for pairs inside each group and between measurements.Results: Measurements of PCT upon admission (t0) and 2 dayslater (t2) were significantly higher in cancer patients with proven severebacterial infection to those with viral infection or FUO (p=0,006 andp=0,011, respectively). Measurements of MIF upon admission (t0) andNGAL 2 days later (t2) were also significantly higher in cancer patientswith severe bacterial infection to those with viral infection or FUO(p=0,026 and p=0,026, respectively). CRP measurements were notstatistically significant in differentiating between severity of disease. Inthe control group only measurements of MIF 2nd day (t2) weresignificantly higher in patients with focal bacterial infection to those withsevere invasive bacterial infection and to those with viral infection orFUO (p=0,030). All the other markers had no prognostic value inidentifying severe bacterial infection. In the oncology patient group allfour markers increase from first (t0) to second (t2) measurement. NGAL measurements 2 days after admission (t2) were significantly highercomparing with those upon admission (p=0,002). In the control groupMIF increases and the other markers decrease between measurementswith no statistical significance. Between groups MIF and NGAL werehigher in the control group compared to the cancer group.Conclusion: Biochemical markers PCT and MIF have a significantprognostic value in identifying patients with high risk of severe bacterialinfection upon the onset of a febrile episode. Markers PCT and NGALhave a significant prognostic value in identifying patients with high riskof severe bacterial infection at the 2nd day of admission to the hospitalwith a febrile neutropenic episode. These markers seem to be useful inthe clinical management of pediatric cancer patients that present withfebrile neutropenia.

Σκοπός: Στα παιδιά με καρκίνο και ουδετεροπενία οι λοιμώξειςαποτελούν τη συχνότερη επιπλοκή. Η αντιμετώπιση ενός επεισοδίουεμπύρετης ουδετεροπενίας απαιτεί έγκαιρη και αποτελεσματικήπαρέμβαση. Ιδιαίτερα σημαντική είναι η διάκριση της βαρύτητας τηςλοίμωξης κατά την έναρξη του εμπύρετου επεισοδίου και η άμεσηαντιμετώπιση της σοβαρής βακτηριακής λοίμωξης. Η παρούσα διατριβήεξετάζει την προγνωστική αξία συγκεκριμένων βιοχημικών δεικτών στηνδιάκριση της βαρύτητας της λοίμωξης στους παιδιατρικούς ασθενείς μεεμπύρετη ουδετεροπενία.Μέθοδος: Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 17 παιδιατρικοίογκολογικοί ασθενείς (12αγόρια), ηλικίας 9 μηνών ως 14 ετών (μέσηηλικία 68,3 μήνες) οι οποίοι νοσηλεύτηκαν στο Ογκολογικό Τμήμα μεπυρετό (θ>38οC) και ουδετεροπενία (ΑΑΠ<500κκχ). Συνολικάσυμπεριλήφθηκαν 20 επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας. Στηνομάδα των μαρτύρων συμμετείχαν 20 ασθενείς (11 αγόρια) χωρίςυποκείμενο νόσημα, ηλικίας 3 μηνών ως 14 ετών (μέση ηλικία 43,3μήνες) που εισήχθηκαν στην Παιδιατρική Κλινική με οξύ εμπύρετο (θ>38οC). Οι βιοχημικοί δείκτες CRP, προκαλσιτονίνη (PCT),macrophage migration inhibitory factor (MIF) και λιποκαλίνη (NGAL)μετρήθηκαν κατά την εισαγωγή και 2 24ωρα μετά. Καταγράφηκανεπίσης οι τιμές των λευκών αιμοσφαιρίων (WBC), ο απόλυτος αριθμόςπολυμορφοπυρήνων (ΑΑΠ) και τα αποτελέσματα από καλλιέργειεςαίματος και ούρων. Από τη μελέτη εξαιρέθηκαν παιδιά με πρωτοπαθήανοσοανεπάρκεια και παιδιά που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευσημυελού των οστών μετά την πρώτη ή δεύτερη ύφεση. Επίσηςεξαιρέθηκαν ογκολογικοί ασθενείς χωρίς ουδετεροπενία και παιδιά πουείχαν λάβει αντιβιοτικά προ της εισαγωγής τους. Οι ογκολογικοίασθενείς χωρίστηκαν βάσει της τελικής διάγνωσης σε δύο ομάδες: 1. σοβαρή διεισδυτική νόσος ή εστιακή λοίμωξη, 2. ιογενής λοίμωξη ήπυρετός αγνώστου αιτιολογίας (FUO). Οι μάρτυρες χωρίστηκαν σε τρειςομάδες βάσει της τελικής διάγνωσης 1. σοβαρή διεισδυτική νόσος, 2.εστιακή λοίμωξη και 3. ιογενής λοίμωξη ή FUO. Για τον προσδιορισμότων βιοχημικών δεικτών χρησιμοποιήθηκαν ευαίσθητεςανοσοϊστοχημικές μέθοδοι. Για τη CRP χρησιμοποιήθηκε θολοσιμετρία,για τη PCT LIA, για τον MIF ELISA και για την NGAL rapid ELISA. Γιατην στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων χρησιμοποιήθηκαν το x2-test και οι μη παραμετρικές μέθοδοι Wilcoxon's test μεταξύ τωνομάδων, Mann-Whitney και Wilcoxon's Signed Ranks test για ζεύγηεντός της κάθε ομάδας και μεταξύ των μετρήσεων.Αποτελέσματα: Οι μετρήσεις της PCT κατά την εισαγωγή (t0) και2 ημέρες μετά (t2) ήταν σημαντικά μεγαλύτερες στους ογκολογικούςασθενείς με σοβαρή διεισδυτική νόσο ή εστιακή λοίμωξη συγκριτικά μετους ασθενείς με ιογενή λοίμωξη ή πυρετό αγνώστου αιτιολογίας (FUO)(p=0,006 και p=0,011, αντίστοιχα). Οι μετρήσεις του MIF κατά την εισαγωγή (t0) και της NGAL στο 2ο 24ωρο (t2) ήταν επίσης σημαντικάμεγαλύτερες στους ογκολογικούς ασθενείς με σοβαρή διεισδυτική νόσοή εστιακή λοίμωξη συγκριτικά με τους ασθενείς με ιογενή λοίμωξη ήFUO (p=0,026 και p=0,026, αντίστοιχα). Για τη CRP οι μετρήσεις δενδιαφοροποιούνταν σημαντικά ανάλογα με τη βαρύτητα της λοίμωξης.Στην ομάδα των μαρτύρων οι μετρήσεις του MIF στο 2ο 24ωρο (t2) ήτανσημαντικά μεγαλύτερες στα παιδιά με εστιακή λοίμωξη συγκριτικά με ταπαιδιά με σοβαρή διεισδυτική νόσο και με εκείνα με ιογενή λοίμωξη ήFUO (p=0,030). Οι υπόλοιποι δείκτες δεν είχαν προγνωστική αξία στηδιάκριση της βαρύτητας της λοίμωξης. Στην ομάδα των ογκολογικώνασθενών και οι 4 βιοχημικοί δείκτες αυξάνονται από την εισαγωγή (t0)ως το 2ο 24ωρο της νόσου (t2). Η αύξηση των τιμών της NGAL μεταξύτων δύο μετρήσεων είναι στατιστικά πολύ σημαντική (p=0,002). Στηνομάδα των μαρτύρων ο MIF αυξάνεται και οι υπόλοιποι δείκτεςμειώνονται χωρίς στατιστική σημαντικότητα. Μεταξύ των ομάδων οι τιμές των MIF και NGAL ήταν υψηλότερες στην ομάδα των μαρτύρωνσυγκριτικά με την ομάδα των ογκολογικών ασθενών.Συμπέρασμα: Οι βιοχημικοί δείκτες PCT και MIF έχουν σημαντικήπρογνωστική αξία στην διάκριση της βαρύτητας της λοίμωξης κατά τηνέναρξη του πυρετού στα παιδιά με καρκίνο και εμπύρετηουδετεροπενία. Οι δείκτες PCT και NGAL έχουν σημαντικήπρογνωστική αξία στην διάκριση της βαρύτητας της λοίμωξης κατά το2ο 24ωρο της νόσου στα παιδιά με καρκίνο και εμπύρετηουδετεροπενία. Αυτοί οι βιοχημικοί δείκτες φαίνεται να χρησιμεύουνστην αντιμετώπιση του παιδιού με καρκίνο που προσέρχεται μεεπεισόδιο εμπύρετης ουδετεροπενίας.