Σύνθεση βιοδραστικών ενώσεων με τη χρήση του οξυγόνου απλής κατάστασης

Abstract

In the current Thesis, the application of [4+2] cycloaddition reaction of singlet oxygen with furans is presented, as a crucial step, not only in the development of new methodologies, but also in the synthesis of natural products. The results can be summarized as follows:The design and synthesis of novel non-peptidic molecules, potent AVPI tetrapeptide-mimics, found in Smac/Diablo protein, are reported. This protein has the ability to provoke apoptosis (normal programmed cell death) in human cells, through binding of its N-terminus tetrapeptide (AVPI) to the human X-linked inhibitors of apoptosis proteins (XIAPs). The motif of Meyers bicyclic lactams could potentially act as an AVPI mimic, employing as a key step in its synthesis, the photooxidation reaction of simple furan substrates. The applied synthetic method offers the possibility of developing a small library of compounds for biological evaluation.A new, exceptionally efficient methodology for the regioselective and quantitative synthesis of γ-hydroxybutenolides was developed, through photooxygenation of 2-thiophenyl-substituted furans. The thiophenyl moiety directs the formation of γ-hydroxybutenolides. This conversion is proposed to occur through radical scission of the endoperoxide formed through [4+2] cycloaddition of 2-thiophenyl furans with 1Ο2.The total synthesis of the natural product (+)-yaoshanenolide B is presented for the first time in literature, employing as a key step an endo and highly selective Diels-Alder reaction, based on a biosynthetic scenario. Through completion of this synthetic route, we revised the proposed structure of yaoshanenolide B to one of its diastereomers instead.

Στην παρούσα ερευνητική εργασία παρουσιάζεται η αξιοποίηση της αντίδρασης [4+2] κυκλοπροσθήκης του διεγερμένου οξυγόνου με φουρανικά υποστρώματα στην ανάπτυξη νέων μεθοδολογιών, καθώς και η εφαρμογή τους στη σύνθεση φυσικών προϊόντων. Τα αποτελέσματα συνοψίζονται ως εξής:Παρουσιάζεται η μεθοδολογία σύνθεσης μιας νέας κατηγορίας μη πεπτιδικών ενώσεων, πιθανών μιμητών του τετραπεπτιδίου AVPI της πρωτεΐνης Smac/Diablo. Η πρωτεΐνη αυτή έχει την ικανότητα να επάγει την απόπτωση των κυττάρων στον ανθρώπινο οργανισμό, μέσω πρόσδεσης αυτού του Ν-τελικού τετραπεπτιδίου της στους ανθρώπινους Χ-linked αναστολείς των πρωτεϊνών απόπτωσης (XIAPs). Ως μιμητής αυτού του τετραπεπτιδίου θα μπορούσε να λειτουργήσει το δομικό μοτίβο των δικυκλικών λακταμών του Meyers, η σύνθεση των οποίων περιλαμβάνει ως στάδιο-κλειδί τη φωτοξείδωση ενός απλού φουρανικού υποστρώματος. Η συνθετική πορεία που εφαρμόστηκε προσφέρεται για το σχηματισμό μιας μικρής βιβλιοθήκης μορίων για βιολογική αποτίμηση.Αναπτύχθηκε μια νέα, εξαιρετικά αποτελεσματική μεθοδολογία για τον τοποεκλεκτικό και ποσοτικό σχηματισμό γ-υδροξυβουτενολιδίων μέσω φωτοξείδωσης 2-θειοφαινυλο-υποκατεστημένων φουρανίων. Η θειοφαίνυλο ομάδα προσανατολίζει το σχηματισμό των γ-υδροξυβουτενολιδίων. Προτείνεται ότι η μετατροπή αυτή λαμβάνει χώρα μέσω ομολυτικής διάσπασης του ενδοϋπεροξειδίου που προκύπτει από την [4+2] κυκλοπροσθήκη του 1Ο2 στο φουρανικό δακτύλιο.Παρουσιάστηκε για πρώτη φορά στη βιβλιογραφία η ολική σύνθεση του φυσικού προϊόντος (+)-yaoshanenolide B, που έχει ως στάδιο «κλειδί» μια ενδο-εκλεκτική αντίδραση κυκλοπροσθήκης [4+2] Diels-Alder στη βάση ενός βιομιμητικού σεναρίου. Μέσω ολοκλήρωσης της συνθετικής μας πορείας, διαπιστώθηκε ότι η πραγματική δομή του (+)-yaoshanenolide Β δεν είναι η προταθείσα από την ερευνητική ομάδα που την απομόνωσε, αλλά ένα διαστερεομερές της.