Η προσβολή των οστών σε αιματολογικά νοσήματα: παθογένεια – αντιμετώπιση

Abstract

Multiple Myeloma (MM) is a relatively frequent hematological neoplasm characterized by bone marrow (BM) infiltration by plasma cells secreting a monoclonal component in the serum or urine. Disease symptomatology includes a wide range of manifestations among whose skeletal ones are the most frequent. Aim: To investigate aspects of the underlying biology in terms of microenvironmental cytokines involved in the Myeloma Bone Disease (MBD) such as RANKL, IL-6 / s-IL-6, Dkk-1, s-Syndecan-1, b-FGF, TGF-b1 and VEGF and to correlate them with skeletal manifestations and other disease factors. Moreover, we aimed at presenting the treatment options concerning bone disease. Patients and Methods: We studied 177 patients (86 males and 91 females, mean age: 66 y.o) suffering from Multiple Myeloma. Regarding MBD, 21%,19%,36% and 24% of the patients were bone scaled as 0,1,2 and 3 according to Durie-Salmon Bone Scale (D-SBS). Serum cytokines were measured by ELISA. Seventeen patients followed and treated in our section, with a total of 43 vertebral fractures were treated with kyphoplasty.Results: We found that those patients suffering from spontaneous fractures at diagnosis, representing the 24%, faced a worse outcome with median overall survival of 30 months compared to 86 months (p < 0.00001). Moreover, in MM patients certain cytokines were statistical correlated with parameters of skeletal manifestations. Dkk-1 was correlated in a positive manner with bone fractures (p=0.001). In addition, s-Syndecan-1 (p=0.024), b-FGF(p=0.016),TGF-b1(p=0.014) and VEGF (p=0,025) were correlated statistically significant with level of skeletal disease as scaled according to D-SBS. No statistical difference was noticed between serum RANKL levels, IL-6/IL-6R, IGF-1 and MBD. Myeloma Bone Disease can be treated with myeloma-directed chemotherapy and agents inhibiting bone resorption such as aminobisphosphonates (ABP), although new promising biology driven monoclonal antibodies targeting osteoclastogenesis mechanisms are emerging. Radiotherapy and Surgical approaches may control skeletal mechanical failure and relief from bone pain. We studied a cohort of MM patients (10women and 2 men) in a plateau phase, with bone disease manifestations (either lytic lesions or bone pain) that received ABP. Median s-synd-1 levels were 127ng/ml in all patients at treatment initiation. In 7 patients, they decreased six months after zolendronic acid administration and in these the initial median levels were 134 ng/ml and decreased to 57 ng/ml. One of these patients, a 79 years old women, with extensive osteolytic lesions of the skull presented remineralization after 6 months. In the other 5 patients, serum s-synd-1 levels remained stable in 3 and increased in 2 patients. Seventeen patients underwent kyphoplasty due to Vertebral Compression Fracture (VCF) secondary to MBD. All the patients tolerated the procedure well; they were discharged ambulatory the following morning of the procedure. In 23% of the VCFs, the deformity correction achieved 90% of the vertebral body height restoration, in 61% resulted to 60% - 89% restoration and for rest, the reduction was measured as 30% - 59%. For a median follow up time of 18 months (range 4 - 30) there were no early or late complications related to the technique as cement extravasations, relapse of the MM in the same VB or even refracture. All patients experienced immediate and stable pain relief (median VAS pro-post: 6 - 1) and improvement in the quality of life. Conclusion: Extended studies have concerned the regulation of RANK/ RANKL/OPG axis as a well-known contributor to bone microenvironment. Our study has presented results based on which s-Syndecan-1, TGF-β1 and angiocytokines possible also contribute to aspects of Myeloma Bone Disease. Myeloma is a morbid complication and should be carefully managed because it deteriorates patient’s quality of life and worsens disease outcome.

Το Πολλαπλό Μυέλωμα (ΠΜ) είναι μια σχετικά συχνή αιματολογική κακοήθεια των πλασματοκυττάρων που χαρακτηρίζεται από τον μονοκλωνικό τους πολλαπλασιασμό. Η Συμπτωματολογία της νόσου περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα από εκδηλώσεις μεταξύ των οποίων η σκελετική νόσος είναι η πιο συχνή. Σκοπός: Να διερευνηθεί η υποκείμενη βιολογία αναφορικά με κυτοκίνες του μικροπεριβάλλοντος που εμπλέκονται στην οστική νόσο του ΠΜ όπως το RANKL , IL- 6/s-IL-6,DKK-1,s- syndecan- 1,b- FGF, ΤGF- β1 και VEGF και να εξεταστεί η συσχέτισή τους με παράγοντες της νόσου. Επιπρόσθετος στόχος είναι να παρουσιαστούν οι θεραπευτικές επιλογές της οστικής προσβολής με ιδιαίτερη εντόπιση στην εφαρμογή της Κυφοπλαστικής με αεροθάλαμο.Ασθενείς και Μέθοδοι: Στην παρούσα διατριβή μελετήσαμε 177 ασθενείς (86 άνδρες και 91 γυναίκες, μέσος όρος ηλικίας: 66 έτη) που πάσχουν από Πολλαπλό Μυέλωμα. Αναφορικά με την ταξινόμηση της οστικής νόσου αυτή έγινε βάσει της σχετικής ταξινόμησης Durie-Salmon και οι ασθενείς ταξινομήθηκαν ως 0ου σταδίου Οστικής Κλίμακας το 20,8 % των ασθενών, ως 1ου σταδίου το 19.1%, ως 2ου το 36 % και ως 3ου σταδίου το 24,2 % των πασχόντων. Η μέτρηση των κυτοκινών του ορού έγινε με την μέθοδο sandwich ELISA. Δεκαεπτά ασθενείς με συνολικά 43 κατάγματα της σπονδυλικής στήλης, αντιμετωπίστηκαν με κυφοπλαστική με αεροθάλαμο (μπαλόνι). Αποτελέσματα: Στην παρούσα διατριβή διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς με αυτόματο κάταγμα κατά την διάγνωση και οι οποίοι αντιπροσώπευαν το 24% των πασχόντων από ΠΜ στη μελέτη μας είχαν μικρότερο προσδόκιμο επιβίωσης σε σύγκριση με τους υπολοίπους (30 μήνες επιβίωση για τους καταγματίες σε αντίθεση με τους 86 μήνες επιβίωσης για τους μη-καταγματίες, p<0.00001). Αναφορικά με τις κυτοκίνες, η DKK - 1 συσχετίστηκε στατιστικά σημαντικά και με θετικό τρόπο με την παρουσία καταγμάτων (p=0,001). Επιπρόσθετα, η s- syndecan-1 (p = 0,024 ), η b-FGF (p= 0,016), η ΤGF-β1(p=0,014) και η VEGF (p=0025) συσχετίστηκαν με τα στάδια της Οστικής Νόσου κατά στατιστικά σημαντικό τρόπο (p<0,05). Δεν διαπιστώθηκε στατιστική σημαντική διαφορά μεταξύ των επιπέδων RANKL στον ορό, IL-6/IL-6R, IGF-1 και Οστικής Νόσου. Η Οστική Νόσος του ΠΜ (ΟΝ) μπορεί να αντιμετωπισθεί με χημειοθεραπεία και παράγοντες αναστολής οστικής απορρόφησης, όπως τα αμινοδιφωσφονικά, αν και τελευταία η χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων που στοχεύουν τους μηχανισμούς της οστεοκλαστογένεσης βρίσκουν κλινική εφαρμογή. Η ακτινοθεραπεία και η χειρουργική αντιμετώπιση συμβάλλουν στον έλεγχο και στην αντιμετώπιση των οστικών επιπλοκών.Μελετήθηκε μια σειρά 12 ασθενών ( 10 γυναίκες και 2 άνδρες) που βρίσκονταν σε φάση plateau ως προς την Νόσο στους οποίους χορηγήθηκαν διφωσφονικά. Στην αρχή φάση προ χορήγησης διφωσφονικών η διάμεση τιμή των επιπέδων του s-synd-1 ήταν 127ng/ml. Σε επτά ασθενείς μειώθηκαν σε έξι μήνες μετά την χορήγηση ζολεδρονικού οξέως και από τα επίπεδα των 134 ng/ml έπεσαν στα 57 ng/ml. Σε μία γυναίκα 79 ετών με εκτεταμένες οστεολυτικές βλάβες στο κρανίο αυτές κατέστησαν ακτινολογικά μη-ορατές λόγω επαναμετάλλωσης μετά από διάστημα 6 μηνών. Στους υπόλοιπους τρείς ασθενείς τα επίπεδα του s-synd-1 στον ορό παρέμειναν σταθερά ενώ σε δύο αυξήθηκαν.Δεκαεπτά ασθενείς υποβλήθηκαν σε κυφοπλαστική λόγω καταγμάτων ΣΣ. Όλοι οι ασθενείς ανέχθηκαν καλώς την επέμβαση ενώ ήταν πλήρως λειτουργικοί και περιπατητικοί το επόμενο πρωί. Στο 23 % των καταγμάτων, η διόρθωση του ύψους του σπονδυλικού κατάγματος επιτευχθεί στο 90%, στο 61 % η διόρθωση αφορούσε το 60 % - 89 % του σπονδυλικού ύψους ενώ για το υπόλοιπο ποσοστό των ασθενών η διόρθωση αφορούσε το 30 % - 59 %. Σε διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 18 μηνών ( εύρος 4-30 μήνες) δεν καταγράφηκαν πρώιμες ή απώτερες επιπλοκές που να σχετίζονται με την τεχνική. Όλοι οι ασθενείς εμφάνισαν άμεση και σταθερή ανακούφιση πόνου (οπτική κλίμακα άλγους VAS προ- μετά : 6 - 1) και σημαντική βελτίωση της ποιότητας της ζωής .Συμπεράσματα: Η επίδραση του άξονα RANK/RANKL/OPG στον οστικό μεταβολισμό είναι γνωστή. Η διατριβή μας παρουσιάζει αποτελέσματα βασιζόμενα στα οποία μπορεί να φανεί η δράση κυτοκινών όπως οι s-Syndecan-1, TGF-β1 και αγγειοκυτοκίνες στην Οστική Νόσο του Πολλαπλού Μυελώματος (ΟΝΠ-Μ) που αποτελεί μια νοσηρή επιπλοκή και θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με ιδιαίτερη προσοχή.