Ο ρόλος των επιπέδων TIMPs στον ορό ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου

Abstract

Colorectal cancer (CRC) is the fourth most commonly diagnosed cancer andthe second leading cause of cancer-related deaths in industrialized word. Life qualityand expectancy of CRC patients depends on the selected treatment decided upon thetumor stage at the time of diagnosis and the monitoring of treatment efficacy.Biological markers for early detection, selection of patients who will benefit the mostfrom any available treatment and monitoring the efficacy of this treatment, will helpto improve the quality of life and increase the disease-free survival and overallsurvival of these patients. Tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) are suchbiomarkers.TIMPs are endogenous regulators of matrix metalloproteinases (MMPs), themajor enzymes that are involved in extracellular matrix remodeling. It is proven thatloss or dysfunction of regulation of extracellular matrix remodeling process is thehallmark of many pathological conditions like cancer. Furthermore, MMPs areinvolved in tumor growth and progression with mechanisms independent of theircatalytic function on extracellular matrix components, exhibiting also pro- and antitumorigenicactivities. This complex role of MMPs extends to the TIMPs.Furthermore, it is proven that TIMPs posses functions that are MMP-independent,influencing cellular proliferation, apoptosis and neoangiogenesis, processes that areimportant in neoplastic diseases.Many studies prove that MMPs and TIMPs through their MMP-dependent andMMP-independent actions, play a crucial role in CRC growth and progression. Basedon those observations, investigators have focused on measurement of TIMPs intissues and body fluids, and on relations of TIMPs with clinicopathologicalparameters.TIMP-1 and to a laser extend TIMP-2, are the most studied TIMPs in CRCpatients with contradictory sometimes, results. At the present study we simultaneouslyassess serum levels of TIMP-1 and TIMP-2 in colon cancer patients and correlatethem with age, gender, disease stage, histopathological grade and patient survival.The aim of the study was to establish the diagnostic and prognostic utility of TIMP-1and TIMP-2 serum levels.In agreement with other studies, we showed that enhanced TIMP-1 serumlevels were associated with advanced disease stage and with poorly differentiated tumors. In the case of TIMP-2, no significant association with disease stage andhistopathological grade were noted. Additionally, analysis of the results renderedserum TIMP-1 concentration an independent prognostic factor and correlate enhancedlevels with poor overall survival. Colon cancer patients with elevated serum TIMP-2levels had shorter overall survival, although without reaching statistical significance.In a subgroup of patients with well and moderately differentiated tumors, weidentified both TIMP-1 and TIMP-2 as independent prognostic factors. However,neither TIMP-1 nor TIMP-2 was associated the survival of patients with Dukes’ stageA+B tumors.Conclusively, we verified the diagnostic and prognostic utility of serumTIMP-1 levels in patients with colon cancer. TIMP-2 was found to be an independentprognostic factor in the a subgroup of patients with well and moderately differentiatedtumors, without being associated with disease stage and tumor histopathologicalgrade. Further studies need to be done in order to establish the clinical importance ofTIMPs in CRC patients and their utility in the prediction of response to varioustreatments.

Ο καρκίνος του παχέος εντέρου αποτελεί τον τέταρτο σε συχνότητα καρκίνοπου διαγιγνώσκεται στον αναπτυγμένο κόσμο και την πρώτη αιτία θανάτου απόκακοήθεις νεοπλασματικές νόσους. Η ποιότητα της ζωής και το προσδόκιμοεπιβίωσης των ασθενών εξαρτάται από την θεραπευτική παρέμβαση που επιλέγεταιανάλογα με το στάδιο της νόσου της στιγμή της διάγνωσης καθώς και από τηνπαρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας. Βιολογικοί δείκτες για τηνπρώιμη διάγνωση της νόσου, την επιλογή των ασθενών που πρόκειται ναεπωφεληθούν τα μέγιστα από την εκάστοτε θεραπεία, την παρακολούθηση καιαξιολόγηση της αποτελεσματικότητάς της, θα βοηθήσουν στην βελτίωση τηςποιότητας της ζωής των ασθενών, την επιμήκυνση της περιόδου ελεύθερης νόσουκαθώς και της συνολικής επιβίωσης. Τέτοιοι νέοι βιολογικοί δείκτες είναι οι ιστικοίαναστολείς των μεταλλοπρωτεϊνασών (TIMPs).Οι TIMPs αποτελούν τους βασικούς ενδογενείς ρυθμιστές τωνμεταλλοπρωτεϊνασών (MMPs), των κυριότερων ενζύμων που εμπλέκονται στηαναδιαμόρφωση της εξωκυττάριας ουσίας. Είναι πλέον αποδεδειγμένο πως η απώλειαή η δυσλειτουργία της ρύθμισης της αναδιαμόρφωσης της εξωκυττάριας ουσίαςαποτελεί το εναρκτήριο λάκτισμα πολλών παθολογικών διεργασιών όπως τωνκακοήθων νεοπλασμάτων. Επιπλέον, οι MMPs είναι πλέον γνωστό ότι συμβάλουνστην ανάπτυξη και επέκταση των κακοήθων νεοπλασμάτων και με μηχανισμούςανεξάρτητους από την καταλυτική τους δράση στα συστατικά της εξωκυττάριαςουσίας καθώς και ότι έχουν τόσο προ-καρκινικές όσο και αντι-καρκινικές δράσεις. Οσύνθετος αυτός ρόλος των MMPs επεκτείνεται και στους TIMPs. Επιπλέον, έχειαποδειχθεί ότι οι TIMPs έχουν δράσεις ανεξάρτητες από τις MMPs, επηρεάζονταςτον πολλαπλασιασμό και την απόπτωση των κυττάρων καθώς και τηννεοαγγειογένεση, διεργασίες σημαντικές στην νεοπλασματική νόσο.Ένας μεγάλος αριθμός μελετών αποδεικνύουν ότι τόσο οι MMPs όσο και οιTIMPs μέσω των MMP εξαρτώμενων και ανεξάρτητων δράσεών τους,διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και επέκταση του καρκίνου τουπαχέος εντέρου. Βασιζόμενοι στις παρατηρήσεις αυτές, πολλοί ερευνητές έχουνεπικεντρωθεί στη μελέτη των TIMPs στους ιστούς και στα σωματικά υγρά και στησυσχέτισή τους με κλινικοπαθολογικές παραμέτρους. Ο TIMP-1 και σε μικρότερο βαθμό ο TIMP-2 είναι οι ιστικοί αναστολείς τονμεταλλοπρωτεϊνασών που έχουν μελετηθεί περισσότερο στον καρκίνο του παχέοςεντέρου, με αντικρουόμενα κάποιες φορές αποτελέσματα. Στην παρούσα μελέτηέχουν εξετασθεί τα επίπεδα των TIMP-1 και TIMP-2 στον ορό σε ασθενών μεκαρκίνο του παχέος εντέρου και συσχετισθεί με την ηλικία, το φύλο, το στάδιο τηςνόσου, τον ιστολογικό βαθμό κακοήθειας και την επιβίωση των ασθενών. Σκοπός τηςπαρούσας μελέτης είναι να διευκρινιστεί η διαγνωστική και προγνωστική σημασίατων επιπέδων των TIMP-1 και TIMP-2 στον ορό των ασθενών αυτών.Στην μελέτη μας φάνηκε ότι αυξημένα επίπεδα του TIMP-1 σχετίζονται μεπιο προχωρημένες μορφές του καρκίνου του παχέος εντέρου καθώς και με όγκουςχαμηλής διαφοροποίησης. Όσον αφορά τα επίπεδα του TIMP-2 στον ορό τωνασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου, δεν διαπιστώθηκε σαφής συσχέτιση με τοστάδιο της νόσου και τον ιστοπαθολογικό βαθμό κακοήθειας. Επίσης, η ανάλυση τωναποτελεσμάτων κατέστησε τον TIMP-1 του ορού ως ανεξάρτητο προγνωστικόπαράγοντα και διαπιστώθηκε ότι τα αυξημένα επίπεδα του σχετίζονταν με μειωμένοσυνολικό χρόνο επιβίωσης. Η ανάλυση των επιπέδων του TIMP-2 στον ορό τωνασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου, συνέδεσε τα αυξημένα επίπεδα του μεμικρότερη συνολική επιβίωση χωρίς όμως στατιστική σημαντικότητα. Στηνυποομάδα των ασθενών με όγκους καλής και μέτριας διαφοροποίησης, τόσο ο TIMP-1 όσο και ο TIMP-2, αναγνωρίστηκαν ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες.Ωστόσο, κανείς από τους δύο TIMPs δεν σχετίστηκε με την επιβίωση των ασθενώνμε νόσο σταδίων Α + Β κατά Dukes.Συμπερασματικά, από την μελέτη μας φάνηκε η διαγνωστική καιπρογνωστική αξία του TIMP-1 στους ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. ΟTIMP-2 φάνηκε να είναι ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας σε μία υποομάδαασθενών με νεοπλάσματα καλής και μέτριας διαφοροποίησης χωρίς όμως να μπορείνα συσχετισθεί με το στάδιο της νόσου και τον ιστοπαθολογικό βαθμό κακοήθειαςτου νεοπλάσματος. Περαιτέρω έρευνα χρειάζεται για να καθιερωθεί η κλινικήσημασία των TIMPs στον καρκίνο του παχέος εντέρου καθώς και η χρήση τους στηνπρόρρηση της αποτελεσματικότητας των θεραπευτικών παρεμβάσεων.