Ανάλυση της έκφρασης και κλινική αξιολόγηση του γονιδίου KLK-6 (καλλικρεΐνη-6) σε ασθενείς με ορθοκολικό καρκίνο

Abstract

Members of the family of tissue kallikrein and kallikrein-related peptidases possess important prognostic value in cancer. Moreover, the oncogenic role of kallikrein-related peptidase 6 (KLK6) in colorectal cancer has been well documented so far. This study investigated the prognostic value of kallikrein-related peptidase-6 (KLK6) mRNA expression as a molecular tissue biomarker in colorectal adenocarcinoma. For this purpose, KLK6 mRNA expression was studied in 110 primary colorectal adenocarcinomas and 39 paired non-cancerous colorectal specimens. A dramatic upregulation of KLK6 mRNA expression was observed in colorectal tumors. KLK6 mRNA overexpression was associated with high depth of tumor invasion, presence of distant metastases, and TNM stage of patients. Furthermore, KLK6 mRNA expression was shown to predict poor disease-free and overall survival independently of patient gender, age, tumor size, location, histological subtype, grade, venous invasion, lymphatic invasion, TNM stage, radiotherapy and chemotherapy treatment. Moreover, Kaplan-Meier survival analysis revealed that colorectal adenocarcinoma patients with negative regional lymph nodes (N0) and those without distant metastases (M0) harboring KLK6 mRNA-positive colorectal tumors tended to relapse and die earlier than N0 and M0 patients with KLK6 mRNA-negative colorectal adenocarcinoma. Thus, KLK6 mRNA expression could be considered as an independent molecular prognostic biomarker in colorectal adenocarcinoma, with significant prognostic value in patients without regional or distant metastases.

Μέλη της οικογένειας των καλλικρεϊνών έχουν σημαντική προγνωστική αξία σε διάφορους τύπους καρκίνου. Επιπλέον, ο ογκογόνος ρόλος της καλλικρεϊνης 6 (KLK6) στον καρκίνο του παχέος εντέρου και του ορθού έχει μελετηθεί. Η παρούσα διδακτορική διατριβή διερεύνησε την πιθανή προγνωστική αξία της έκφρασης mRNA της KLK6 ως μοριακού δείκτη στο αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου και του ορθού. Για το σκοπό αυτό, η έκφραση mRNA της KLK6 μελετήθηκε σε 110 πρωτοπαθή αδενοκαρκινώματα παχέος εντέρου και ορθού και σε 39 δείγματα παρακείμενου μη καρκινικού ιστού παχέος εντέρου και ορθού, αντίστοιχα. Δραματική υπερέκφραση mRNA της KLK6 παρατηρήθηκε στους κακοήθεις όγκους παχέος εντέρου και ορθού, και βρέθηκε μάλιστα να συνδέεται με υψηλή διήθηση από τον όγκο, παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων και τη σταδιοποίηση κατά TNM. Επιπροσθέτως, η έκφραση mRNA της KLK6 φάνηκε να προβλέπει φτωχή ελεύθερη νόσου επιβίωση και ολική επιβίωση των ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου, ανεξάρτητα από το φύλο των ασθενών, την ηλικία, το μέγεθος και τη θέση του όγκου, τον ιστολογικό υπότυπο, το βαθμό αποδιαφοροποίησης (grade), τη φλεβική και λεμφική διήθηση, το στάδιο TNM, και την αγωγή με ακτινοθεραπεία και/ή χημειοθεραπεία. Μάλιστα, η ανάλυση επιβίωσης κατά Kaplan-Meier αποκάλυψε ότι ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου θετικό για την έκφραση mRNA της KLK6 και με αρνητικούς τοπικούς λεμφαδένες (N0) και/ή χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις (M0) τείνουν να υποτροπιάζουν ή να υποκύπτουν στη νόσο πολύ πιο σύντομα, συγκριτικά με τους ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου αρνητικό για την έκφραση mRNA της KLK6 και με αρνητικούς τοπικούς λεμφαδένες (N0) και/ή χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις (M0), αντίστοιχα. Εν κατακλείδι, η έκφραση mRNA της KLK6 θα μπορούσε να θεωρηθεί ως ένας νέος, ανεξάρτητος, μοριακός δείκτης δυσμενούς πρόγνωσης για το αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου, με σημαντική προγνωστική αξία για τη νόσο αυτή, ειδικά δε για τους ασθενείς χωρίς τοπικές και απομακρυσμένες μεταστάσεις.