Οδοί ανταμοιβής στο ΚΝΣ και φαρμακολογικοί χειρισμοί

Abstract

The present study focused on individual differences in laboratory animals, characterization of two distinct (sub)phenotypes and evaluation of their response to psychostimulant administration. Specifically, this study examined the neurochemical and behavioral profile, of two rat phenotypes, differentiated according to their motoric response to a novel environment as high or low responders (HR and LR, respectively). Subsequently, their differentiated response to the stimulant and rewarding properties of d-amphetamine and cocaine were further explored. For this purpose, Wistar rats were classified into two distinct phenotypic subgroups, based on their vertical activity upon exposure to a novel open field. A series of behavioral and neurochemical tests followed with the aim of characterizing and exploring the phenotypes of the two subgroups and whether or not they express a differentiated response to administration of psychostimulant substances with abuse potential. According to behavioral testing, HR expressed an elevated response to the novel open field, poorer performance in a non-spatial recognition memory task, enhanced performance in a spatial memory task and a different organization of “depressive-like” behavior, when compared with LR. The neurochemical data showed that HR express greater dopaminergic activity in the striatum, decreased serotonergic activity in the prefrontal cortex but enhanced serotonergic activity in the striatum, when compared with the LR. In regards to psychostimulant effects, d-amphetamine (1.5 mg/kg) administration revealed no quantitative difference between the two phenotypes when behavioral response was measured, however, the two phenotypes expressed qualitative differences in the organization of their extensive behavioral repertoire. In the intracranial self-stimulation paradigm, the two subgroups of rats showed no difference with or without d-amphetamine (1.5 mg/kg) administration but they exhibited a different learning/acquisition pattern/profile during training, comparable to that expressed in the other behavioral paradigms.Cocaine administration produced no quantitative difference in behavioral responses between the two phenotypes. However, similar to d-amphetamine administration, HR and LR expressed different behavioral organization profiles following cocaine administration. Taking into account the results of the present study, we may conclude that the two phenotypically-differentiated subgroups express different behavioral responses, in an array of behavioral tests (both experimental and pharmacological), in some cases assessable quantitatively but in other cases, mainly qualitatively. It is noteworthy that the individual differences based on response to a novel environment; do not predict analogous differences in the response to the psychostimulant effects of cocaine and amphetamine and the rewarding properties of amphetamine. Thus, from the above results we can conclude that every stimulus (in its broadest sense) or test procedure (pharmacological or experimental) interacts with the different neural substrates (due to genetic or epigenetic changes) of the two phenotypes, yielding a differentiated behavioral organization profile. Further persistence and comprehensive study is necessary to reveal the characteristics of the different phenotypes (behavioral, neurobiological or both) that may indicate possible vulnerability or predisposition to CNS disorders such as drug abuse.

Η συγκεκριμένη μελέτη εστιάσθηκε στην ανάδειξη ατομικών διαφορών στα πειραματόζωα, στην περιγραφή και αποτύπωση δύο φαινοτύπων και στη επίδραση της χορήγησης ψυχοδιεγερτικών ουσιών στους δύο διακριτούς υπο-πληθυσμούς. Ειδικότερα στην παρούσα εργασία διερευνήθηκε το νευροχημικό και συμπεριφορικό προφίλ δύο φαινοτύπων πειραματοζώων, οι οποίοι προσδιορίστηκαν ανάλογα με την απόκρισή τους σε νέο, μη οικείο περιβάλλον ως υψηλοί και χαμηλοί ανταποκριτές (High και Low responders, HR καί LR, αντίστοιχα). Επίσης μελετήθηκε η επίδραση της d-αμφεταμίνης και κοκαΐνης, ως προς τις διεγερτικές και ενισχυτικές τους ιδιότητες, στους δύο υπο-πληθυσμούς των πειραματοζώων. Χρησιμοποιήθηκαν επίμυες Wistrar, που διαχωρίστηκαν σε δύο διακριτές φαινοτυπικά ομάδες με κριτήριο την κατακόρυφη κινητικότητά τους στη δοκιμασία της έκθεσης σε νέο περιβάλλον, σε έναν κλωβό ανοιχτού πεδίου. Με βάση το συγκεκριμένο κριτήριο, πραγματοποιήσαμε μια σειρά συμπεριφορικών και νευροχημικών δοκιμασιών, με σκοπό να αποτυπώσουμε και να διευρύνουμε τα χαρακτηριστικά που απαρτίζουν το φαινότυπο των δύο πληθυσμών και να εξετάσουμε εάν οι δύο αυτοί διακριτοί πληθυσμοί, εμφανίζουν διαφοροποιημένη απάντηση κατά τη χορήγηση εξαρτησιογόνων ουσιών. Τα αποτελέσματα μας ως προς τις συμπεριφεριολογικές δοκιμασίες έδειξαν: αυξημένη απόκριση στο νέο περιβάλλον, μειωμένη επίδοση ως προς την αναγνωριστική μη–χωρική μνήμη, αυξημένη επίδοση ως προς τη χωρική μνήμη, διαφορετική δομή ως προς την οργάνωση και εκδήλωση της «καταθλιπτικόμορφης» συμπεριφοράς, στους HR συγκριτικά με τους LR. Οι νευροχημικοί μας προσδιορισμοί έδειξαν ότι οι HR εμφάνισαν: αυξημένους δείκτες ντοπαμινεργικής λειτουργίας στο ραβδωτό σώμα, μειωμένη σεροτονινεργική λειτουργία στον προμετωπιαίο φλοιό αλλά αυξημένη σεροτονεργική λειτουργία στο ραβδωτό σώμα, συγκριτικά με τους LR. Σε ότι αφορά την επίδραση των ψυχοδιεγερτικών διαδικασιών στις δύο φαινοτυπικές μας ομάδες, τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η χορήγηση αμφεταμίνης d-amp (1.5mg/kg) δεν παρουσίασε ποσοτικά μετρήσιμες διαφορές ως προς τις συμπεριφορικές αποκρίσεις μεταξύ των δύο φαινοτύπων των πειραματοζώων. Ωστόσο οι δύο φαινότυποι εμφάνισαν ποιοτικές διαφορές ως προς τη δομή και την οργάνωση του συμπεριφορικού τους προφίλ μετά τη χορήγηση αμφεταμίνης.Κατά τη διαδικασία του ενδοκρανιακού αυτοερεθισμού οι δύο ομάδες πειραματοζώων δεν εμφάνισαν καμία διαφορά με ή χωρίς την d-amp (1.5 mg/kg), αλλά κατά τη διάρκεια της εκπαίδευσης της συγκεκριμένης δοκιμασίας, αναδείχθηκε ένα διαφορετικό πρότυπο εκμάθησης στους δύο φαινότυπους, το οποίο έχουμε δει να εμφανίζεται και στις υπόλοιπες συμπεριφεριολογικές δοκιμασίες.Η χορήγηση της κοκαΐνης δεν προκάλεσε ποσοτικές διαφορές ως προς τις συμπεριφορικές αποκρίσεις, που κατεγράφησαν μεταξύ των δύο φαινοτύπων. Όμως, παρόμοια με τη χορήγηση της αμφεταμίνης παρατηρήθηκαν διαφορετικές δομές συμπεριφοράς στους HR συγκριτικά με τους LR, μετά τη χορήγηση κοκαΐνης. Λαμβάνοντας υπ όψιν των ευρημάτων της παρούσας εργασίας, μπορούμε συμπερασματικά να πούμε ότι οι δύο φαινοτυπικές ομάδες εμφανίζουν διαφορετική συμπεριφεριολογική απόκριση σε ποικιλία δοκιμασιών (πειραματικών και φαρμακολογικών), άλλοτε εμφανή και ποσοτικά μετρήσιμη και άλλοτε ποιοτικά διαφοροποιημένη. Είναι σημαντικό να επισημανθεί ότι, οι παρούσες ατομικές διαφορές στην απόκριση στο νέο περιβάλλον δεν προδιαγράφουν αντίστοιχες διαφορές στην απόκριση των πειραματοζώων, ως προς τις διεγερτικές δράσεις της αμφεταμίνης ή της κοκαΐνης. Συνοπτικά θα μπορούσαμε να πούμε ότι κάθε ερέθισμα (με την ευρύτερη έννοια) ή δοκιμασία (φαρμακολογικού ή πειραματικού περιεχομένου) αλληλεπιδρά με το διαφορετικό υπόστρωμα (λόγω γενετικών ή επιγενετικών αλλαγών) των δύο φαινοτύπων και αποδίδει διαφοροποιημένα προφίλ οργάνωσης και δομής της συμπεριφοράς. Περαιτέρω επίπονη και αναλυτική μελέτη είναι απαραίτητη για να διευκρινιστούν τα χαρακτηριστικά εκείνα των διακριτών φαινοτύπων (συμπεριφορικά ή νευροβιολογικά ή και τα δύο), που μπορούν να αποτελέσουν πιθανούς δείκτες ευαλωτότητας και προδιάθεσης για διαταραχές του ΚΝΣ όπως η κατάχρηση ουσιών.