Η έκφραση των υποδοχέων του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα στους καπνιστές με ή χωρίς χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια

Abstract

BackgroundChronic obstructive pulmonary disease (COPD) is becoming a serious health problem in the West, with an alarming increase in new cases and deaths each year. In over 95% of patients with COPD, prolonged exposure to cigarette smoke is the primary, and usually only, environmental aetiological factor for developing this disease. Cigarette smoke contains more than 4000 chemical compounds, a large number of solid particles and several free radicals that lead to oxidative stress of lung epithelium.Under normal conditions, lung epithelium is the first line of immune defence against smoking. In COPD, this natural barrier is compromised, leading to abnormal epithelial remodeling and mucociliary system dysfunction. Growth factors receptors, such as the EGFR family, play a key role in this process. Specifically, exposure of lung epithelium to oxidative stress induced by cigarette smoke stimulates aberrant epidermal growth factor receptor (ErbB) family activation. This study’s objective was to evaluate the expression of ErbB1–4 receptors in the lung tissue of smokers with or without chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Materials and methodsERBBs expression was measured by microarray analysis in lung tissue samples from five patients with COPD and five non-COPD smokers, and by quantitative real-time PCR in additional 20 patients with COPD (GOLD stage II), 15 non-COPD smokers and 10 nonsmoker controls.Results Microarray data analysis revealed that ErbB receptors expression was elevated in patients with COPD compared to non-COPD smokers, ranging from 1.62- to 2.45-fold, (P < 0.01).Real-time qPCR verified that patients with COPD had higher ErbB1–3 expression levels compared with non-COPD smokers (PErbB1< 0.001; PErbB2 = 0.003; PErbB3 = 0.003) and nonsmokers (PErbB1 = 0.019; PErbB2 = 0.005; PErbB3 = 0.011). On the other hand, ErbB4 mRNA levels gradually increased from nonsmokers (0.74 ± 0.19) to non-COPD smokers (1.11 ± 005) to patients with COPD (1.57 ± 0.28) and were correlated with the degree of airflow obstruction (PFEV1 < 0.001).DiscussionIn this study, we observed an increased expression of ErbB receptors in patients with COPD, when compared to healthy smokers and controls. These data suggest that ErbB1–3 overexpression is not related only to smoking exposure but probably to epithelial remodelling and mucociliary system distortion, characterizing COPD. Additionally, the inverse correlation of ErbB4 with FEV1 exhibits a possible link between ErbB4 and COPD severity.

Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) αποτελεί ένα σοβαρό πρόβλημα υγείας, παρουσιάζοντας ανησυχητική αύξηση νέων κρουσμάτων και θανάτων κάθε χρόνο. Σε πάνω από το 95 % των ασθενών με ΧΑΠ, η παρατεταμένη έκθεση στον καπνό του τσιγάρου είναι ο πρωταρχικός, και συνήθως ο μόνος, περιβαλλοντικός αιτιολογικός παράγοντας για την ανάπτυξη της νόσου. Ο καπνός του τσιγάρου περιέχει περισσότερες από 4.000 χημικές ουσίες, ένα μεγάλο αριθμό στερεών σωματιδίων και αρκετές ελεύθερες ρίζες που οδηγούν στην ανάπτυξη οξειδωτικού στρες στο βρογχικό επιθήλιο των αεραγωγών.Υπό φυσιολογικές συνθήκες το βρογχικό επιθήλιο καθώς διατρέχει και επαλείφει ολόκληρο το αναπνευστικό σύστημα αποτελεί τη πρώτη γραμμή άμυνας ενάντια στις βλαβερές ουσίες του καπνού του τσιγάρου. Στη ΧΑΠ διαταράσσεται τόσο η λειτουργική ακεραιότητα του βρογχικού επιθηλίου όσο και η συνδρομή του στην φλεγμονή των αεραγωγών και του πνευμονικού παρεγχύματος η οποία παρατηρείται στη νόσο. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την ανώμαλη αναδιαμόρφωση (remodeling) των αεραγωγών και την ελαττωματική βλεννοκροσσωτή κάθαρση. Οι υποδοχείς των αυξητικών παραγόντων όπως αυτοί του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα διαδραματίζουν ρόλο κλειδί σε αυτή την ανώμαλη απόκριση του βρογχικού επιθηλίου στον καπνό του τσιγάρου. Συγκεκριμένα, η έκθεση του επιθηλίου του πνεύμονα στο οξειδωτικό στρες που προκαλείται από τον καπνό του τσιγάρου διεγείρει την ανώμαλη ενεργοποίηση των υποδοχέων της οικογένειας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (ErbB).Στόχος αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η ποσοτική έκφραση των ErbB1-4 υποδοχέων στον πνευμονικό ιστό καπνιστών με ή χωρίς χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ). Μετρήθηκαν με ανάλυση μικροσυστοιχιών δείγματα πνευμονικού ιστού από πέντε ασθενείς με ΧΑΠ και πέντε καπνιστές χωρίς ΧΑΠ, και με real time PCR επιπλέον 20 δείγματα ασθενών με ΧΑΠ (στάδιο II), 15 δείγματα καπνιστών χωρίς ΧΑΠ και 10 δείγματα αναφοράς μη καπνιστών.Η ανάλυση των δεδομένων των μικροσυστοιχιών αποκάλυψε ότι η έκφραση των ErbB υποδοχέων ήταν αυξημένη σε καπνιστές με ΧΑΠ συγκριτικά με τους καπνιστές χωρίς ΧΑΠ. Η αύξηση αυτή κυμαινόταν από 1.62 μέχρι 2.45 φορές μεγαλύτερη έκφραση (Ρ < 0.01). Η real time qPCR επαλήθευσε ότι οι καπνιστές με ΧΑΠ είχαν υψηλότερα ErbB1 - 3 επίπεδα έκφρασης σε σύγκριση με τους καπνιστές χωρίς ΧΑΠ. (PERBB1 < 0.001, PERBB2 = 0.003, PERBB3 = 0.003) και τους μη καπνιστές (PERBB1 = 0.019, PERBB2 = 0.005, PERBB3 = 0.011). Από την άλλη πλευρά, τα επίπεδα mRNA του ErbB4 αυξάνονται σταδιακά από τους μη καπνιστές (0.74 ± 0 .19), στους καπνιστές χωρίς ΧΑΠ (1.11 ± 0.05) και στους καπνιστές με ΧΑΠ (1.57 ± 0.28) και συσχετίστηκαν τα επίπεδα έκφρασής του με το βαθμό της απόφραξης των αεραγωγών ( PFEV1 < 0.001).Αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η υπερέκφραση των ErbB1-3 δεν συσχετίζεται μόνο με την έκθεση στο κάπνισμα, αλλά κατά πάσα πιθανότητα και με την διαδικασία της αναδιαμόρφωσης (remodeling) των αεραγωγών καθώς και με την καταστροφή του βλεννοκροσσωτού συστήματος που παρατηρούνται στη ΧΑΠ. Επιπλέον, η αντίστροφη συσχέτιση του ΕrbB4 με το βαθμό της απόφραξης των αεραγωγών παρουσιάζει μια πιθανή σχέση μεταξύ του ΕrbB4 και της σοβαρότητας της ΧΑΠ.