Μathematical modeling of the mechanisms of atherosclerotic plaque development

Abstract

This thesis focuses on the mathematical modeling of atherosclerotic plaque development utilizing three-dimensional arterial reconstruction and employing blood flow modeling and the major mechanisms of atherosclerotic process. The outermost aim is the development and implementation of a mathematical model capable to predict potential regions for plaque initiation and progression. The research was initiated after studying the existed methodologies, which are mainly based on the modeling of blood flow and estimation of endothelial shear stress. The effect of endothelial shear stress is estimated in this thesis using several datasets. Moreover, novel mathematical models of lipoprotein transport are developed taking into account the endothelial permeability, the local lipid concentration as well as the endothelial dysfunction. Finally, a novel and beyond the state of the art model has been developed including the major biological and biochemical mechanisms of atherosclerosis. These mechanisms are the lipid oxidation, the initiation of inflammation and the formation of foam cells into the arterial wall. In the first chapter, the anatomy and physiology of the cardiovascular system is first presented. It is described in detail and relevant literature is provided for the following topics: heart functionality along with the vascular system and blood circulation. Then a description of the atherosclerotic disease is presented in detail. More specifically, the pathogenesis and the several risk factors, which lead to plaque progress, are presented. The mechanisms which underlie the endothelial permeability and function are discussed concluding with the presentation of the effect of blood flow on atherosclerosis and especially of the low endothelial shear stress. In the second chapter the state of the art in the field of atherosclerotic plaque modeling is presented. This chapter includes the blood flow modeling, the lipoprotein transport modeling and finally, the plaque growth modeling. The contribution and the several novelties of this thesis are also presented in this chapter. Moreover, this chapter is an introduction to the novel aspect of atherosclerotic plaque growth modeling. This means that atherosclerosis in this thesis is treated as a multifactorial disease and as such it is modeled implementing a multilevel modeling approach. Furthermore, in the third chapter the first level of our approach is presented which is the three dimensional reconstruction of arterial segments and trees. More specifically, coronary arteries are reconstructed utilizing intravascular ultrasound and angiography or computed tomography. Carotid arteries are reconstructed in this thesis using magnetic resonance imaging. The developed methodology for this purpose is presented. In the fourth chapter, blood flow modeling methodology is presented. The mathematical formulation with the appropriate boundary conditions is presented. The implementation of this method is applied in several datasets of coronary and carotid arteries and the results regarding the effect and role of endothelial shear stress are presented. In the fifth chapter the role of lipoprotein transport in atherosclerotic plaque development is modeled. Convection-diffusion equation is employed for this purpose and several models of endothelial permeability are developed. Thus, in a simple aspect, endothelial permeability is treated as a biological membrane and Kedem-Katchalsky equations are used to describe its behavior. In the second model, endothelial permeability is affected by the local accumulation of lipoproteins. Finally, a more complex endothelial model takes into account its function depending on the concentration of nitric oxide. In the sixth chapter, the complete model of atherosclerotic plaque growth is presented. The first step is the modeling of oxidation of the accumulated lipoproteins into the arterial wall. The results of the previous levels – for instance endothelial shear stress and LDL/HDL concentrations - are utilized. Our model assumes that LDL is oxidized, while HDL has a protective role in this mechanism. The next step of our proposed methodology is the modeling of monocyte migration and macrophage differentiation. Finally, the mechanism of foam cells formation is modeled which takes into account all the previous levels and utilizing data from human and animal experimental studies. In the next chapter a discussion is made on the role of mechanical and biological mechanisms in atherosclerosis based on the results of the proposed methodologies. The contribution of this thesis is related to the following: (i) development of a novel three dimensional reconstruction of carotid arteries using magnetic resonance imaging, (ii) examination of the endothelial shear stress effect in plaque development utilizing large datasets and identifying whether endothelial shear stress can be used as an independent predictor of disease progression, (iii) development of novel mathematical models for lipoprotein transport and endothelial permeability, (iv) development of lipoprotein oxidation mathematical model taking into account the atheroprotective role of high density lipoprotein to this mechanism, and (v) development of a novel plaque growth model which takes into account the major mechanisms of atherosclerosis including the previous models as well as the differentiation of macrophages, the effect of cytokines and the formation of foam cells.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή επικεντρώνεται στη μαθηματική μοντελοποίηση των μηχανισμών ανάπτυξης της αθηρωματικής πλάκας χρησιμοποιώντας τρισδιάστατες αρτηρίες και εφαρμόζοντας υπολογιστική μοντελοποίηση των κυριότερων μηχανισμών της αθηρωμάτωσης. Ο σημαντικότερος σκοπός της παρούσας διατριβής είναι η ανάπτυξη και εφαρμογή ενός μαθηματικού μοντέλου ικανό να εντοπίσει και να προγνώσει τις πιθανές περιοχές για έναρξη και ανάπτυξη της πλάκας. Η έρευνα ξεκίνησε με τη μελέτη την υπαρχόντων μεθοδολογιών, οι οποίες περιορίζονταν κυρίων στη μοντελοποίηση της ροής αίματος και την εκτίμηση της διατμητικής τάσης στα τοιχώματα των αρτηριών. Η επίδραση της διατμητικής τάσης στην ανάπτυξη και πρόοδο της πλάκας μελετάται στην παρούσα διατριβή χρησιμοποιώντας πληθώρα διαφορετικών συνόλων δεδομένων. Επίσης αναπτύχθηκαν καινοτόμα μαθηματικά μοντέλα μεταφοράς λιποπρωτεϊνών και συσσώρευσης τους στο αρτηριακό τοίχωμα λαμβάνοντας υπόψη τη διαπερατότητα του ενδοθηλίου, την τοπική συγκέντρωση των λιποπρωτεϊνών καθώς και την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Τέλος και πιο σημαντικό, αναπτύχθηκε ένα καινοτόμο και πέρα από την υπάρχουσα βιβλιογραφία μοντέλο το οποίο περιλαμβάνει του σημαντικότερους βιολογικούς και βιοχημικούς μηχανισμούς της αθηροσκλήρωσης. Αυτοί οι μηχανισμοί είναι η οξείδωση των λιποπρωτεϊνών, η έναρξη της φλεγμονώδους αντίδρασης στο αρτηριακό τοίχωμα και η δημιουργία και σχηματισμός αφρωδών κυττάρων εντός του τοιχώματος. Στο πρώτο κεφάλαιο της παρούσας διατριβής, παρουσιάζεται η ανατομία και φυσιολογία του καρδιαγγειακού συστήματος. Περιγράφονται αναλυτικά μαζί με τη σχετική βιβλιογραφία τα επόμενα θέματα: η λειτουργία της καρδιάς μαζί με τη δομή των αρτηριών και της κυκλοφορίας του αίματος. Επίσης παρουσιάζεται η παθογένεια της αθηροσκλήρωσης και οι διάφοροι παράγοντες κινδύνου οι οποίοι οδηγούν στην εμφάνιση και εξέλιξη της νόσου. Επιπρόσθετα παρουσιάζουμε τους μηχανισμούς της ενδοθηλιακής διαπερατότητας και λειτουργίας καθώς και το ρόλο των αιμοδυναμικών παραγόντων στην αθηροσκλήρωση. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζεται η υπάρχουσα βιβλιογραφία γύρω από την μοντελοποίηση της ροής αίματος, μεταφοράς λιποπρωτεϊνών και ανάπτυξης της πλάκας. Τέλος παρουσιάζουμε τη συνεισφορά αυτής της διατριβής στο χώρο της καρδιολογίας μαζί με μια εισαγωγή στο πολύ-επίπεδο τρόπο αντιμετώπισης της αθηρωματικής νόσου σε αυτή τη διατριβή. Στο τρίτο κεφάλαιο παρουσιάζεται το πρώτο επίπεδο της προσέγγισης μας που δεν είναι άλλο από την τρισδιάστατη ανακατασκευή αρτηριακών τμημάτων και δέντρων. Πιο συγκεκριμένα ενδοαγγειακός υπέρηχος και αγγειογραφία ή αξονική τομογραφία χρησιμοποιήθηκαν για την ανακατασκευή στεφανιαίων αρτηριών, ενώ μαγνητική τομογραφία χρησιμοποιήθηκε για την ανακατασκευή καρωτίδων αρτηριών. Το έκτο κεφάλαιο αποτελεί το δεύτερο επίπεδο και παρουσιάζει τη μοντελοποίηση της ροής αίματος μαζί με τις απαραίτητες συνοριακές συνθήκες και το ρόλο της διατμητικής τάσης στην ανάπτυξη της νόσου. Διαφορετικά σύνολα δεδομένων χρησιμοποιήθηκαν για την εφαρμογή του μοντέλου. Το τέταρτο κεφάλαιο αποτελεί άλλο επίπεδο και το οποίο έχει να κάνει με τη μοντελοποίηση λιποπρωτεϊνών στον αυλό των αρτηριών και τη συσσώρευση τους στο αρτηριακό τοίχωμα. Η εξίσωση διάχυσης-αγωγής χρησιμοποιήθηκε, ενώ αναπτύχθηκαν τρία διαφορετικά μοντέλα που προσομοιάζουν τη διαπερατότητα του ενδοθηλίου σε διαφορετικές καταστάσεις. Αυτές είναι: θεωρώντας το ενδοθήλιο ως μια ημι-διαπερατή βιολογική μεμβράνη, θεωρώντας ότι η διαπερατότητα της μεμβράνης επηρεάζεται από την τοπική συγκέντρωση των λιποπρωτεϊνών και τέλος ένα πιο σύνθετο μοντέλο για την προσομοίωση της διαπερατότητας του ενδοθηλίου σε περίπτωση που αυτό δυσλειτουργεί λαμβάνοντας υπόψη τη συγκέντρωση του μονοξειδίου του αζώτου. Το πέμπτο κεφάλαιο αποτελεί το τελευταίο επίπεδο της προσέγγισης μας και είναι η δημιουργία ενός μοντέλου ανάπτυξης της πλάκας. Για το σκοπό αυτό αποτελέσματα από τα προηγούμενα επίπεδα όπως η συγκέντρωση των λιποπρωτεϊνών και η διατμητική τάση χρησιμοποιούνται. Αρχικά γίνεται μοντελοποίηση της οξείδωσης της χαμηλής συγκέντρωσης λιποπρωτεϊνών λαμβάνοντας υπόψη την προστατευτική επίδραση της υψηλής συγκέντρωσης λιποπρωτεϊνών. Εν συνεχεία μοντελοποιούμε τη μετανάστευση των μονοκυττάρων και τη διαφοροποίηση τους σε μακροφάγα καθώς και τελικά το σχηματισμό των αφρωδών κυττάρων. Το επόμενο κεφάλαιο αποτελεί συζήτηση πάνω στα αποτελέσματα των μεθοδολογιών. Η συνεισφορά της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι πολυ-επίπεδη: (i) αναπτύχθηκε μεθοδολογία για την ανακατασκευή καρωτίδων αρτηριών με χρήση μαγνητικής τομογραφίας, (ii) εξετάσαμε την επίδραση της διατμητικής τάσης σε διαφορετικά δεδομένα αρτηριών, (iii) αναπτύχθηκαν μαθηματικά μοντέλα για τη μεταφορά λιποπρωτεϊνών και της ενδοθηλιακής διαπερατότητας, (iv) έγινε για πρώτη φορά μοντελοποίηση της οξείδωσης της χαμηλής συγκέντρωσης λιποπρωτεΐνης θεωρώντας το προστατευτικό ρόλο της υψηλής συγκέντρωσης λιποπρωτεΐνης και τέλος (v) αναπτύχθηκε ένα καινοτόμο μοντέλο ανάπτυξης της πλάκας υπολογίζοντας τη φλεγμονή και εμφάνιση μακροφάγων, καθώς και το σχηματισμό αφρωδών κυττάρων.