Ο ρόλος των γονιδίων του κιρκάδιου ρυθμού στα κακοήθη νεοπλάσματα του γαστρεντερικού σωλήνα

Abstract

The circadian rhythm in the intra-cellular level is regulated by a group of genes which interact with each other at the transcriptional and transnational level. It is known that these genes are implicated in the regulation of intra-cellular pathways that are involved in the development and progression of human neoplastic diseases. In the current study we evaluated the impact of the CLOCK, BMAL1, PER1, PER2 and PER3 expression and the frequency of the polymorphisms 311T‹C (rs11801260) in the CLOCK gene, G3853A (rs934945) in the PER2 gene and 4/5 repeats in the PER3 gene in the development and prognosis of colorectal cancer. We compared the expression of the above mentioned genes between colorectal cancer tissues and normal colonic tissues and we found that the CLOCK and BMAL1 genes are up-regulated while PER1 and PER3 genes are down-regulated in the cancerous tissues. We did not identify any correlation between the expression of these genes and the pathology and clinical data or the prognosis of the patients. We also compared the frequency of the above mentioned polymorphisms between patients with colorectal cancer and healthy controls and we found that the allele C and the genotype CC of the 311Τ‹C (rs11801260) in the CLOCK gene is associated with increased risk of colorectal cancer development. These results highlight the role of the circadian rhythm genes in the development and progression of colorectal cancer supporting the conduction of more research in order to introduce these molecules as predictive markers and potential targets for novel therapies.

Ο κιρκάδιος ρυθμός σε επίπεδο κυττάρων ρυθμίζεται από μία ομάδα γονιδίων που αλληλοεπιδρούν με το ένα να επηρεάζει την γονιδιακή και πρωτεϊνική έκφραση του άλλου. Είναι γνωστό ότι τα γονίδια αυτά εμπλέκονται στην ρύθμιση ενδοκυττάριων μονοπατιών που συμμετέχουν στην ανάπτυξη και πρόοδο νεοπλασματικών νοσημάτων. Στην παρούσα μελέτη ερευνήσαμε τον επίδραση της έκφρασης των γονιδίων CLOCK, BMAL1, PER1, PER2 και PER3 καθώς και της συχνότητας των πολυμορφισμών 311Τ‹C (rs11801260) στο γονίδιο CLOCK, G3853A (rs934945) στο γονίδιο PER2 και 4/5 επαναλήψεις στο γονίδιο PER3 στην ανάπτυξη και πρόγνωση του καρκίνου παχέος εντέρου. Συγκρίναμε την έκφραση των παραπάνω γονιδίων στους καρκινικούς και φυσιολογικούς ιστούς παχέος εντέρου και βρήκαμε ότι τα γονίδια CLOCK και BMAL1 υπερεκφράζονται ενώ τα γονίδια PER1 και PER3 υποεκφράζονται στους καρκινικούς σε σχέση με τους υγιείς ιστούς. Δεν βρήκαμε κάποια σημαντική συσχέτιση με τα κλινικοπαθολογοανατομικά δεδομένα, την πρόγνωση των καρκίνων και την έκφραση αυτών των γονιδίων. Επίσης συγκρίναμε την συχνότητα των παραπάνω πολυμορφισμών ανάμεσα σε ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου και υγιείς μάρτυρες. Βρήκαμε ότι η παρουσία του αλληλομόρφου C και ο γονότυπος CC του πολυμορφισμού 311Τ‹C (rs11801260) στο γονίδιο CLOCK σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου παχέος εντέρου. Τα αποτελέσματα αυτά υπογραμμίζουν τον ρόλο των γονιδίων του κιρκάδιου ρυθμού στην ανάπτυξη και πρόοδο του καρκίνου παχέος εντέρου και τονίζουν την ανάγκη περαιτέρω μελέτης για την ανάδειξη αυτών των μορίων σε προγνωστικούς δείκτες και πιθανούς στόχους θεραπείας.