Συγκριτική μελέτη της αναλγησίας με τοπική διήθηση μελοξικάμης σε σχέση με την ενδοφλέβια χορήγηση μελοξικάμης σε σκύλους μετά από μέση λαπαροτομή

Abstract

In order to distinguish between the local and systemic action of meloxicam we compared pain scores, opioid-sparing effects and plasma concentrations after local infiltration and systemic administration of meloxicam in dogs undergoing ovariohysterectomy through a ventral midline celiotomy. Our hypothesis was that local concentration of meloxicam close to the site of action would provide superior analgesia and thus confer an advantage over systemic administration.In our double-blind, randomized, controlled study 60 client-owned, healthy dogs were assigned in three groups to receive 0.2 mg/kg of meloxicam intravenously and 0.8 ml/kg of normal saline (NS) as a local infiltration (group IV), 0.8 ml/kg of NS intravenously and 0.2 mg/kg of meloxicam diluted in 0.8 ml/kg NS as a wound infiltration (group WI) or NS both intravenously and as a wound infiltration (group PLACEBO). The infiltration was performed 10 minutes before surgery in a fan-like manner in several points alongside ventral midline, subcutaneously and in the muscle fascia of the rectus abdominis muscle. Dogs were premedicated with butorphanol (0.1mg/kg IM) and acepromazine (0.05 mg/kg IM). Anesthesia was induced with thiopentone (6-8 mg/kg) and maintained with isoflurane in oxygen. Routine ovariohysterectomy was performed through a ventral midline incision by the same surgeon, and abdominal closure was performed in 3 layers. Fluid therapy was maintained throughout surgery and seized 1 hour after surgery. Blood samples were collected preoperatively and then at 5, 10, 15, 20, 30, 45 min and 1, 1.5, 2, 3, 4,5, 6, 8, 10, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 h after surgery through a jugular catheter to determine plasma levels by high-performance liquid chromatography. Dogs were hospitalized for at least 4 days and pain was assessed by the same observer using the short form of the Glasgow Composite Pain Scale in hourly intervals for 6 hours and then at 12 and 24 hours. When pain score exceeded 5/20 or 6/24 dogs received opioids as rescue analgesia. For calculation of the palpation pain scores, the wound palpation section of the GCMPS was isolated and pain scores between groups were compared. The sedation level, side effects and time until rescue analgesia administration were also recorded.The groups were homogenous with respect to breed (p=0.339) age (p=0.9536), body weight (p=0.5832), incision length (p=0.6875), duration of anesthesia (p=0.999), and duration of surgery (p=0.990). The dog weight and the incision length were very highly correlated (p<0.0001). During the first hour the mean plasma drug concentration was lower after local than after iv administration but after the first hour plasma concentration profiles were similar. Overall, all the dogs showed signs of being sedated at the post-sedation time point, and showed a greater level of sedation immediately postoperatively, with the level of sedation gradually declining to zero at 24 h post-extubation. Apart from the extubation time (hour 0), when sedation scores were similar for all three groups, individual comparisons in the first 4 postoperative hours of pairs of groups showed that (hour 1-hour 4) the mean difference between the IV group and PLACEBO was 0.165 (p=0.0036), the mean difference between the IV and WI group was 0.0964 (p=0.0670) and there were no differences between WI and PLACEBO groups (p=0.2181). Pain diminished gradually with time. Overall, pain scores were higher in the first 4 to 6 postoperative hours and then they decreased until hour 24, where they all reached 0 regardless of the analgesic treatment of the animals. In the two groups that received analgesia pain scores reached very low levels (<0.05) in the first 4 postoperative hours. In the PLACEBO group pain scores also decreased in time but they were significantly higher overall, resulting in slower return to normal dog behavior. There was a trend that dogs in the IV group were in more pain than the WI group at extubation (p=0.0797), although they also had a significantly higher drug AUC(0→1) (p=0.0324). There were no statistically significant differences (p=0.5605) in painAUC(0→24) between the two groups that received meloxicam either as a local infiltration or intravenously whereas the placebo group had a significantly (p=0.0052) higher painAUC(0→24). The drugAUC(0→∞) and the incision length significantly affected (p=0.027 and p=0.026 respectively) the painAUC(0→24). Amongst all groups, it was estimated that for every added incision length (cm), pain increased by 0.0675. At extubation time, WI group showed a trend for a lower mean palpation pain score compared to the IV group (p=0.0797). At the rest of the time points there were no statistically significant differences between groups, which comes in accordance with the results of the Glasgow scale. Compared to the PLACEBO group, WI group showed significantly different pain scores (p=0.0004) and there was a trend that IV group showed more pain compared to the PLACEBO group (p=0.069). Although 3 dogs required rescue analgesia in the IV group, the difference with the WI group was not significant (p=0.1050). Within the first hour after surgery the mean plasma drug concentration was lower after local than after iv administration but after the first postoperative hour plasma concentration profiles were almost identical. Bioavailability was 99.6%.There were no significant differences in pain scores between local and intravenous administration of meloxicam during the first 24 hours after ovariohysterectomy, apart from the first postoperative hour, when dogs in the IV group were in significantly more pain. This enhanced early analgesic effect may be attributable to the local meloxicam action, masked in time by systemic drug action, and is also supported by the greater number of dogs requiring extra analgesia in the IV group compared to the WI group. In spite of the higher pain score, dogs in the IV group had a higher drugAUC during the first postoperative hour, supporting the fact that maximum drug plasma concentrations are not correlated to therapeutic efficacy. Dogs in the placebo group had significantly higher painAUC and extra analgesic intake as expected. Overall, pain was influenced significantly by the incision length and the drugAUC and diminished in time. Based on the above findings it seems that wound infiltration with meloxicam provided slightly superior analgesia in the first postoperative hour, which seems to support local action.

Στην παρούσα μελέτη ερευνήσαμε την τοπική και συστηματική αναλγητική δράση του ΜΣΑΦ φαρμάκου μελοξικάμης σε σκύλους που υποβλήθηκαν σε ωοθηκυστερεκτομή μέσω μέσης λαπαροτομής. Για το σκοπό αυτό συγκρίναμε τις βαθμολογίες των κλιμάκων πόνου την ανάγκη χορήγησης επιπρόσθετων οπιοειδών και τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από τοπική και συστηματική χορήγηση μελοξικάμης. Η υπόθεσή μας ήταν ότι η τοπική χορήγηση με διήθηση μελοξικάμης θα προσέφερε καλύτερη αναλγησία σε σχέση με την ενδοφλέβια χορήγηση υποστηρίζοντας την τοπική δράση της.Στη διπλότυφλη τυχαιοποιημένη αυτή μελέτη 60 υγιείς σκύλοι κατανεμήθηκαν σε ομάδες και έλαβαν είτε μελοξικάμη ενδοφλεβίως 0 mg/kg) και φυσιολογικό ορό 0 8 mL/kg) ως διήθηση στην τομή ομάδα IV) ή φυσιολογικό ορό ενδοφλεβίως και μελοξικάμη 0 mg/kg) αραιωμένη σε 0 8 mL/kg φυσιολογικού ορού ως διήθηση στην τομή ομάδα WI) ή φυσιολογικό ορό ενδοφλεβίως και ως διήθηση της τομής ομάδα PLACEBO). Η διήθηση πραγματοποιήθηκε 0 λεπτά πριν από τη χειρουργική επέμβαση κατά μήκος και παράλληλα στην λευκή γραμμή ενδομυϊκώς στον ορθό κοιλιακό μυ και υποδορίως. Κατά την προνάρκωση χορηγούνταν στα ζώα βουτορφανόλη 0 mg kg ενδομυϊκώς) και ακεπρομαζίνη 0 0 mg kg ενδομυϊκώς). Η εισαγωγή στην αναισθησία πραγματοποιούνταν με θειοπεντόνη 6-8 mg kg) ενώ η διατήρηση με ισοφλουράνιο σε οξυγόνο. Στη συνέχεια διεξάγονταν ωοθηκυστερεκτομή ρουτίνας μέσω μέσης λαπαροτομής και συρραφή σε 3 στρώσεις. Η χορήγηση υγρών διατηρούνταν καθ 'όλη τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης και διακόπτονταν ώρα μετά την επέμβαση. Δείγματα αίματος συλλέγονταν προεγχειρητικά και στη συνέχεια σε 0 0 0 λεπτά και 6 8 0 6 8 60 7 8 και 6 ώρες μετά την επέμβαση μέσω ενός σφαγιτιδικού καθετήρα για τον προσδιορισμό των επιπέδων της μελοξικάμης στο πλάσμα με υγρή χρωματογραφία. Οι σκύλοι νοσηλέυονταν για τουλάχιστον ημέρες και η ένταση του πόνου εκτιμήθηκε από τον ίδιο παρατηρητή χρησιμοποιώντας τη σύντομη μορφή της κλίμακας της Γλασκώβης σε ωριαία διαστήματα επί 6 ώρες και στη συνέχεια σε και ώρες. Όταν βαθμολογία πόνου ξεπερνούσε 0 ή 6 στα ζώα χορηγούνταν επιπρόσθετη αναλγησία με οπιοειδή. Για τον υπολογισμό της βαθμολογίας πόνου κατά τη δοκιμή ψηλάφησης της τομής απομονώθηκε η δοκιμή ψηλάφησης της τομής από την κλίμακα Γλασκόβης και πραγματοποιήθηκαν συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων. Το επίπεδο καταστολής οι τυχόν παρενέργειες και ο χρόνος μέχρι την χορήγηση επιπρόσθετης αναλγησίας καταγράφηκαν επίσης.Η AUC 0→ ) του πόνου και ανάγκη για την επιπρόσθετη χορήγηση αναλγητικών ήταν στατιστικώς σημαντικά p=0,0052, p<0 000 αντίστοιχα) υψηλότερα στην ομάδα PLACEBO. Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στην AUC 0→ ) του πόνου μεταξύ των δύο ομάδων μελοξικάμης p=0,5605). Oι σκύλοι της ομάδα IV εκδήλωσαν περισσότερο πόνο από ότι αυτοί της ομάδας WI (p=0 07 7) παρά το γεγονός ότι παρουσίαζαν στατιστικώς σημαντικά υψηλότερο AUC(- →0) φαρμάκου (p=0 0 ). Κατά την πρώτη μετεγχειρητική ώρα η μέση συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα ήταν χαμηλότερη μετά την τοπική σε σχέση με την ενδοφλέβια χορήγηση αλλά μετά την πρώτη ώρα τα φαρμακοκινητικά προφίλ ήταν σχεδόν ταυτόσημα. Με βάση τις παραπάνω διαπιστώσεις φαίνεται ότι διήθηση του τραύματος με μελοξικάμη παρείχε καλύτερη αναλγησία στην πρώτη μετεγχειρητική ώρα γεγονός που φαίνεται να υποστηρίζει την τοπική δράση.Οι ομάδες ήταν ομοιογενείς σε σχέση με τη φυλή p = 0 ) την ηλικία p = 0 6) το σωματικό βάρος p = 0 8 ) το μήκος τομής p = 0 687 ) τη διάρκεια της αναισθησίας p = 0 ) και τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης p = 0 0). Το βάρος σκύλου και το μήκος τομή παρουσίαζαν σημαντική συσχέτιση p <0,0001). Κατά την πρώτη ώρα η μέση συγκέντρωση της μελοξικάμης στην ομάδας της τοπικής διήθησης ήταν χαμηλότερη σε σχέση με αυτήν της ενδοφλέβιας χορήγησης αλλά μετά την πρώτη ώρα οι συγκεντρώσεις ήταν παρόμοιες και στις δύο ομάδες. Σε γενικές γραμμές συνολικά όλοι οι σκύλοι παρουσίαζαν σημεία καταστολής μετεγχειρητικά ενώ το υψηλότερο επίπεδο καταστολής παρουσιάζονταν κατά την αποσωλήνωση ώρα 0) με το βαθμό ηρέμησης σταδιακά να μειώνεται μέχρι το μηδενισμό του ώρες μετά την αποσωλήνωση. Εκτός από το χρόνο αποσωλήνωσης ώρα 0) όπου οι βαθμοί ηρέμησης ήταν παρόμοιοι για τις τρεις ομάδες οι συγκρίσεις των ομάδων μεταξύ τους τις πρώτες μετεγχειρητικές ώρες ώρα -ώρα ) έδειξε ότι η μέση διαφορά μεταξύ των ομάδων IV και PLACEBO ήταν 0 6 p=0 00 6) η μέση διαφορά μεταξύ των ομάδων IV και WI ήταν 0 0 6 (p=0 0670) ενώ δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ομάδων WI και PLACEBO (p=0,2181).Συνολικά ο πόνος ελαττώνονταν σταδιακά με την πάροδο του χρόνου. Οι βαθμολογίες του πόνου ήταν υψηλότερες τις πρώτες έως 6 μετεγχειρητικές ώρες, ενώ στη συνέχεια μειώνονταν και τις ώρες άγγιζαν το 0 ανεξάρτητα από τη θεραπεία. Στις δύο ομάδες που έλαβαν αναλγησία οι βαθμολογίες του πόνου μειώθηκαν σε πολύ χαμηλά επίπεδα μέση βαθμολογία πόνου <0 0 ) μέσα στις πρώτες μετεγχειρητικές ώρες. Στην ομάδα PLACEBO οι βαθμολογίες πόνου μειώθηκαν επίσης αλλά συγκριτικά με τις δύο άλλες ομάδες ήταν σημαντικά υψηλότερες γενικότερα με αποτέλεσμα την καθυστερημένη επιστροφή των ζώων στη φυσιολογική συμπεριφορά. Στην ομάδα IV παρατηρήθηκε τάση για υψηλότερες μέσες βαθμολογίες πόνου σε σχέση με την ομάδα WI κατά την αποσωλήνωση (p = 0.0797), ενώ τα ζώα της ομάδας IV παρουσίαζαν και σημαντικά υψηλότερη τιμή AUC(01) φαρμάκου στο αίμα κατά την ίδια ώρα p=0 0 ) σε σχέση με τις δύο άλλες ομάδες. Δεν σημειώθηκαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές στην AUC(024) του πόνου μεταξύ των δύο ομάδων στις οποίες χορηγήθηκε μελοξικάμη ενώ η ομάδα placebo παρουσίαζε στατιστικώς σημαντικά υψηλότερες τιμές (p=0,0052) AUC(024) πόνου. H σύγκριση των AUC(0∞) του φαρμάκου στο αίμα με την AUCπόνου 024) έδειξε ότι υπήρχε αρνητική συσχέτιση μεταξύ των δύο η οποία ήταν στατιστικώς σημαντική p=0 0 7) ενώ η σύγκριση του μήκους της τομής με την AUCπόνου 024) έδειξε ότι υπήρχε θετική συσχέτιση μεταξύ των δύο η οποία ήταν στατιστικώς σημαντική p=0 0 6). Συγκεκριμένα βρέθηκε ότι με κάθε αύξηση του μήκους τομής κατά εκατοστό η βαθμολογία του πόνου αυξάνονταν κατά 0 067 βαθμούς. Βρέθηκε ότι κατά την αποσωλήνωση η ομάδα WI παρουσίαζε χαμηλότερη μέση βαθμολογία πόνου [ 00 % CI 0,32 – 68)] παρουσιάζοντας τάση για επίτευξη σημαντικότητας σε σχέση με την ομάδα IV [1,88 (95% CI 1,16 – 6 )] αλλά οι διαφορές ήταν στατιστικώς μη σημαντικές p=0 08 ). Στις υπόλοιπες χρονικές στιγμές δεν υπήρχαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων. Αυτά τα αποτελέσματα έρχονται σε συμφωνία με τα αποτελέσματα της εκτίμησης πόνου με την σύντομη κλίμακα Γλασkόβης Σε σχέση με την ομάδα PLACEBO η ομάδα WI παρουσίαζε στατιστικώς σημαντικά χαμηλότερη μέση βαθμολογία πόνου ενώ η ομάδα IV παρουσίαζε στατιστικώς μη σημαντική διαφορά στη βαθμολογία του πόνου p=0 06 ) αλλά έδειχνε τάση για επίτευξη διαφοράς. Σύμφωνα με το Fisher Exact test τα ζώα της ομάδας PLACEBO έλαβαν στατιστικώς σημαντικά περισσότερη επιπρόσθετη αναλγησία p<0 000 ) σε σχέση με αυτά των ομάδων IV και WI ενώ αυτές οι ομάδες δεν παρουσίασαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ τους p=0,1050).Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στις βαθμολογίες πόνου μεταξύ των ομάδων της τοπικής και ενδοφλέβιας χορήγησης της μελοξικάμης κατά τις πρώτες ώρες μετά την ωοθηκυστερεκτομή εκτός από την πρώτη μετεγχειρητική ώρα όταν τα σκυλιά στην ομάδα IV παρουσίαζαν τάση για περισσότερο πόνο. Αυτή η ενισχυμένη αρχική αναλγητική δράση μπορεί να αποδοθεί στην τοπική δράση της μελοξικάμης η οποία συγκαλύπτεται στο χρόνο από τη συστηματική δράση του φαρμάκου ενώ υποστηρίζεται επίσης από τον μεγαλύτερο αριθμό των σκύλων που έλαβαν επιπλέον αναλγησία στην ομάδα IV συγκριτικά με την ομάδα WI. Παρά την υψηλότερη βαθμολογία πόνου οι σκύλοι της ομάδας IV παρουσίαζαν υψηλότερη AUC(01) φαρμάκου στο αίμα κατά τη διάρκεια της πρώτης μετεγχειρητικής ώρας υποστηρίζοντας το γεγονός ότι οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα δεν αποτελούν αξιόπιστη ένδειξη της αναλγητικής τους αποτελεσματικότητας ή της αντιφλεγμονώδους τους δράσης. Τα σκυλιά στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου παρουσίαζαν σημαντικά υψηλότερη AUC πόνου και ανάγκη για χορήγηση επιπλέον αναλγητικών όπως αναμενόταν. Συνολικά ο πόνος παρουσίαζε σημαντική συσχέτιση με το μήκος της τομής και την AUC του φαρμάκου και μειώνονταν με την πάροδο του χρόνου. Με βάση τις παραπάνω διαπιστώσεις φαίνεται ότι διήθηση του τραύματος με μελοξικάμη παρείχε ελαφρώς καλύτερη αναλγησία κυρίως στην πρώτη μετεγχειρητική ώρα γεγονός που φαίνεται να υποστηρίζει την τοπική δράση.