Μελέτη της αγγειογενετικής δράσης του νευρικού αυξητικού παράγοντα (NGF) σε μοντέλο ισχαιμίας οπίσθιων άκρων κονίκλων

Abstract

Nerve growth factor (NGF) has been reported to play an important rolein physiological and pathological angiogenesis. Based on theseobservations, we hypothesized that NGF may induce the formation offunctional blood vessels in a hindlimb ischemic rabbit model. Hindlimbischemia was induced in 34 rabbits bilaterally by endovascularembolization of femoral arteries. On the 7th, 14th, and 20thpostembolization days, NGF was injected intramuscularly, in 1 ischemiclimb, and vehicle was injected in the contralateral control limb. On the40th day, newly developed collateral vessels (diameter .500 mm) werequantified by transauricular intraarterial subtraction angiography.Perfusion analysis of an in vivo dynamic computed tomography studywas performed to the limbs to investigate the hemodynamic recovery of the distal ischemic tissues. Functional estimation of limb perfusionshowed a statistically significant increase of blood flow and bloodvolume for NGF. However, the increase of the collateral vessels was notdetectable angiographically, providing evidence for the existence of aNGF-stimulated capillary angiogenic network but not increase of arteriogenesis. The combination of NGF with either tropomyosinrelatedkinase type A or vascular endothelial growth factor receptor 2antagonists abolished the NGF-induced hemodynamic recovery. Thesefindings provide new insights into understanding the involvement ofNGF in vascular formation and its applications in therapeutic therapeutic.

Η περιφερική αρτηριοπάθεια αποτελεί μία νόσο με αυξημένηεπίπτωση στις σύγχρονες χώρες. Οι τρόποι αντιμετώπισής τηςποικίλουν, ωστόσο, ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών δεν μπορεί νααντιμετωπιστεί με τις υπάρχουσες συμβατικές θεραπείες, είτεχειρουργικές, είτε συντηρητικές. Η αγγειογένεση αποτελεί έναν πολλάυποσχόμενο τρόπο αντιμετώπισης. Επιτελείται ευρεία έρευνα μεχρησιμοποίηση μιας μεγάλης ποικιλίας ουσιών και κυττάρων με στόχοτην επίτευξη θεραπευτικής αγγειογένεσης που θα βελτιώσει την κλινικήεικόνα των ασθενών με περιφερική αρτηριοπάθεια. Ο νευρικόςαυξητικός παράγοντας (NGF) υπάρχουν αναφορές ότι έχει σημαντικόρόλο στη φυσιολογική και παθολογική αγγειογένεση. Βασισμένοι σεαυτές τις παρατηρήσεις, υποθέσαμε ότι ο NGF μπορεί να επάγει τοσχηματισμό λειτουργικών αιμοφόρων αγγείων σε μοντέλο ισχαιμίαςοπισθίων άκρων κονίκλου. Η ισχαιμία στα οπίσθια άκρα προκλήθηκε σε34 κονίκλους με αμφοτερόπλευρο εμβολισμό της μηριαίας αρτηρίας.Την 7η, 14η και 20η ημέρα μετά τον εμβολισμό χορηγήθηκε NGFενδομυϊκά σε ένα από τα δύο ισχαιμικά άκρα και εγχύθηκε μάρτυραςστο άλλο άκρο. Την 40η ημέρα, τα νεοσχηματισμένα παράπλευρααγγεία διαμέτρου μεγαλύτερης των 500μm ποσοτικοποιήθηκαν μεδιαωτιαία ενδοαρτηριακή αφαιρετική αγγειογραφία.Πραγματοποιήθηκε, επίσης, in vivo δυναμική αξονική τομογραφίααιμάτωσης σε αμφότερα τα άκρα ώστε να διερευνηθεί η αιμοδυναμικήανάρρωση των ισχαιμικών ιστών. Η λειτουργική εκτίμηση αιμάτωσης των άκρων έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση τηςαιματικής ροής και του όγκου αίματος στα άκρα που χορηγήθηκε NGF.Ωστόσο, η αύξηση των παράπλευρων αγγείων δεν ήταν ανιχνεύσιμη αγγειογραφικά, κάτι που υποδηλώνει ότι ο NGF ενίσχυσε τη δημιουργίατριχοειδικού δικτύου αλλά όχι την αρτηριογένεση. Ο συνδυασμός τουNGF είτε με αναστολέα του TrkA είτε με αναστολέα του VEGFR-2,κατήργησε την αιμοδυναμική ανάρρωση που προκάλεσε ο NGF. Αυτόδείχνει εξάρτηση της αγγειογενετικής δράσης του NGF τόσο από το δικότου υποδοχέα άμεσα, όσο και από τον υποδοχέα του VEGF έμμεσα. Ταανωτέρω ευρήματα προσφέρουν νέους ορίζοντες στην κατανόηση τηςδράσης του NGF στο σχηματισμό νέων αγγείων και στις πιθανέςεφαρμογές του στη θεραπευτική αγγειογένεση.