Η προγνωστική σημασία των υποδοχέων ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα (IGF-R) σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού

Abstract

INTRODUCTION: The insulin-like growth factor receptor (IGFR) molecular pathway has been implicated in breast carcinogenesis, mainly through cross-talk with other growth factors and hormone receptors (HR). We sought to determine the level of activation of the critical components of this pathway and to evaluate their prognostic significance across the different breast cancer subtypes.PATIENTS AND METHODS: We collected archival tumor tissue from 1,021 women with early, node positive breast cancer who were prospectively evaluated within two Hellenic Co-operative Oncology Group (HeCOG) clinical trials. Paraffin tissue blocks were used to construct tissue microarrays that were stained for hormone receptors, Ki-67, HER2, epidermal growth factor receptor (EGFR) and cytokeratins 5/6, in order to classify tumors into five subgroups (Luminal A, Luminal B, Luminal HER2, HER2 enriched and triple negative). Furthermore, the tumors were also investigated for the expression of IGF1R-alpha and beta subunits, IGF2R and IGF-binding protein 2 (IGFBP2). ). Internal cross-validation using training and validation sets was performed to estimate the optimal cut off points for all biomarkers. Cox-regression models were applied to assess the predictive value of biomarkers on disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) across the different breast cancer subtypes.RESULTS: After a median follow-up time of 105.4 months, overall 370 women (36.2%) had relapsed and 270 (26.4%) had died. Tumors overexpressing IGF1R-alpha (ie above the median HScore) were more frequently hormone-sensitive (Luminal A+B+HER2), as compared to HER2-enriched and triple negative tumors that overexpressed IGF1R-alpha in only 16.5% and 18.1% of cases, respectively (p<0.001 for both comparisons). IGF2R was overexpressed significantly more frequently in HR negative tumors, as compared to HR positive ones (p=0.001), and had an inverse correlation with all other components of the IGFR pathway. Patients with Luminal A and B tumors with high IGF1R-alpha and negative EGFR expression (N=190), had significantly higher 4-year OS rates, as compared to the rest (96.3% vs. 90.9% respectively, logrank p=0.046). Patients with Luminal A and B tumors with high IGF1R-alpha and low IGF2R expression (N=91) had significantly longer 4-year DFS rates as compared to the rest (87.8% vs. 80.2% respectively, logrank p=0.046) and significantly longer 4-year OS rates (97.8% vs. 91.4% respectively, logrank p=0.035). After adjustment for significant variables, patients in the latter group had a relative 45% reduction in the risk of death, as compared to the rest of the patient population (HR=0.55, 95% CI: 0.31-0.96, p=0.035).CONCLUSION: Aberrant activation of the IGF1R pathway is associated with better clinical outcomes in women with Luminal A and B, node positive, early breast cancer. These results suggest IGF1R interaction with hormone receptors and support its role as a potential therapeutic target in these patient groups.

Εισαγωγή: Σκοπός της παρούσας μελέτης αποτελεί ο καθορισμός του επιπέδου έκφρασης των υποδοχέων ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα και η εκτίμηση της προγνωστικής τους αξίας στους διαφόρους υπότυπους του πρώιμου καρκίνου του μαστού. Ασθενείς και Μέθοδοι: Κατασκευάσαμε ιστικές μικροσυστοιχίες από μονιμοποιημένους ιστούς εγκλεισθέντες σε κύβο παραφίνης 1021 γυναικών με πρώιμο καρκίνο του μαστού που συμπεριλήφθησαν σε δύο τυχαιοποιημένες μελέτες. Στα δείγματα αυτά μελετήσαμε την έκφραση ορμονικών υποδοχέων (ER, PR), Ki67, HER2/neu, επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και κυτοκερατίνης 5 και 6 για να κατηγοριοποιήσουμε τους όγκους σε 5 ανοσοφαινοτυπικές ομάδες. Η ανοσοϊστοχημική έκφραση των υπομονάδων α και β του υποδοχέα ινσουλιοειδούς αυξητικού παράγοντα τύπου Ι (IGF-IRα και IGF-IRβ), του υποδοχέα ινσουλιοειδούς αυξητικού παράγοντα τύπου ΙΙ και της τύπου 2 δεσμευτικής τους πρωτεΐνης (IGF BP2) εκτιμήθηκαν με ηπιποσοτικές μεθόδους. Χρησιμοποιήσαμε μια επαναληπτική μέθοδο επικύρωσης για να ορίσουμε τα όρια θετικότητας. Εφαρμόσαμε μελέτη παλινδρόμησης Cox για να καθοριστεί η προγνωστική αξία των βιοδεικτών στην συνολική επιβίωση και την ελεύθερη νόσου επιβίωσηΑποτελέσματα: Μετά από παρακολούθηση 105,4 μηνών συνολικά κατά μέσο όρο, συνολικά 370 γυναίκες εμφάνισαν υποτροπή (36,2%) και 270 (26,4%) πέθαναν. Οι όγκοι που εκφράζουν IGF-IRα σε ποσοστό μεγαλύτερο της διαμέσου, φανήκαν να ανήκουν συχνότερα στους ορμονοευαίσθητους όγκους( αυλικού τύπου Α, αυλικού τύπου Β και αυλικού τύπου που υπερεκφράζουν HER2 παρά στους εμπλουτισμένους HER2 και τους τριπλά αρνητικούς όγκους. (p<0,001). O IGF-IIR εκφραζόταν συχνότερα στους αρνητικούς ορμονικά όγκους (p=0,001) κι εμφάνιζε αντίστροφη συσχέτιση με τους υπόλοιπους βιοδείκτες.Ασθενείς με όγκους αυλικού τύπου Α, αυλικού τύπου Β , υψηλή έκφραση IGF-IRα και απουσία έκφρασης EGFR είχαν σημαντικά υψηλότερη τετραετή επιβίωση συγκρινόμενοι με τους υπόλοιπους (96,3% έναντι 90,9%), όπως και οι ασθενείς με αυλικού τύπου Α, αυλικού τύπου Β και υψηλή υψηλή έκφραση IGF-IRα και χαμηλή έκφραση IGF-ΙΙ (97,8% έναντι 91,4%).Συμπεράσματα: Η ενεργοποίηση της οδού μεταγωγής σήματος του υποδοχέα ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα τύπου Ι συσχετίζεται με ευνοίκότερη πρόγνωση σε γυναίκες με αυλικόυ τύπου Α και τύπου Β πρώιμο καρκίνο του μαστού με διηθημένους λεμφαδένες.. Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν μια αλληλεπίδραση του υποδοχέα με τους ορμονικούς υποδοχείς και υποστηρίζουν τον πιθανό του ρόλο ως θεραπευτικό στόχο σε αυτές τις ασθενείς..