Συσχέτιση πολυμορφισμών των γονιδίων της τριφωσφατάσης της ινοσίνης (ITPA) και της αντλίας εκροής ABCB1 με την ανταπόκριση στη θεραπεία Ελλήνων ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C

Abstract

The global health burden imposed by chronic hepatitis C has highlighted the need for a prediction of the individual patient response to the pharmacological treatment based on pharmacogenetics. For this purpose, a number of gene polymorphisms have been studied, including those of ΙΤΡΑ which lead to a decreased enzyme activity thus affecting the efficacy of viral replication. In addition, there is an increasing interest in the efflux pump P-gp (product of the ABCB1 gene), which with its involvement in the cells’ lipid homeostasis can effect HCV’s viral replication, thus substantiating an assumption for a predictive value of its polymorphisms. This thesis aims to examine the correlation of the above mentioned polymorphisms with treatment response of Greek patients suffering from chronic hepatitis C. To this end 168 patients were genotyped for the polymorphic sites of the ITPA gene 94C>A and IVS2 +21A>C, as well as the polymorphisms of the ABCB1 gene 2677G>T/A and 3435C>T. These genotype frequencies were compared to those calculated for a sample of 147 control samples. In addition, the genotype frequencies of the patients were correlated with available data regarding the development of hemolytic anemia during the treatment. The comparison of the genotype frequencies between the 2 groups (patients and controls) revealed an over-representation of the ITPA IVS2 +21A>C and ABCB1 2677G>T/A ancestral genotypes and alleles among patients with chronic hepatitis C (p = 0,021 and 0,014 respectively for genotype frequencies). Moreover, we were able to confirm the prognostic value of the predicted enzyme deficiency which derives from the ΙΤΡΑ polymorphisms with regards to the protection against the development of hemolytic anemia during the 4th week of treatment (p = 0,039).This is the first study to examine the genotype distribution of the polymorphisms in question in the Greek population and to pinpoint the different distribution between patients and controls. These findings indicate a possible influence of ABCB1 polymorphisms on HCV infectivity. Further studies to confirm and further investigate this result will provide valuable insights.

Η μεγάλη υγειονομική επίπτωση της χρόνιας ηπατίτιδας C καθιστά επιτακτική την εξατομικευμένη πρόγνωση ανταπόκρισης των ασθενών στη φαρμακευτική αγωγή μέσω της φαρμακογενετικής. Για τον σκοπό αυτό έχει μελετηθεί πληθώρα πολυμορφισμών σε γονίδια όπως το ΙΤΡΑ, του οποίου η ενζυμική δραστηριότητα μπορεί επίσης να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της ϊικής αντιγραφής και οι πολυμορφισμοί του οποίου έχουν βρεθεί να κατέχουν προγνωστική αξία σχετικά με διάφορους θεραπευτικούς δείκτες. Πρόσφατα το ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας στράφηκε επίσης στους πολυμορφισμούς της αντλίας εκροής P-gp (προϊόν του ABCB1 γονιδίου), η οποία με την εμπλοκή της στη λιπιδιακή ομοιόσταση επηρεάζει την αντιγραφή του ιού, καθιστώντας έτσι εφικτή μια πιθανή προγνωστική τους αξία. Η παρούσα εργασία έχει ως στόχο τη μελέτη συσχέτισης των παραπάνω πολυμορφισμών με την ανταπόκριση Ελλήνων ασθενών πάσχοντες από χρόνια ηπατίτιδα C με την ανταπόκριση στη θεραπεία. Για τον σκοπό αυτό γονοτυπήθηκαν 168 ασθενείς για τους πολυμορφισμούς ITPA 94C>A και IVS2 +21A>C, καθώς επίσης και ABCB1 2677G>T/A και 3435C>T, ενώ ακολούθησε και σύγκριση των γονοτυπικών συχνοτήτων με τις αντίστοιχες συχνότητες που υπολογίστηκαν από τη γονοτύπιση 147 μαρτύρων. Παράλληλα πραγματοποιήθηκε συσχέτιση των γονοτύπων με τα διαθέσιμα στοιχεία των ασθενών σχετικά με την εμφάνιση αιμολυτικής αναιμίας. Όσον αφορά τη γονοτυπική σύγκριση μεταξύ ασθενών και μαρτύρων, βρέθηκε πως οι προγονικοί γονότυποι καθώς και τα αλληλόμορφα των τόπων ITPA IVS2 +21A>C και ABCB1 2677G>T/A υπερ-εκπροσωπούνται στην ομάδα των ασθενών (p = 0,021 και 0,014 αντίστοιχα για τις γονοτυπικές συχνότητες). Παράλληλα επιβεβαιώθηκε η προγνωστική αξία της προβλεπόμενης ενζυμικής ανεπάρκειας που υπολογίζεται βάση των πολυμορφικών θέσεων του ΙΤΡΑ για την προστασία από την ανάπτυξη αιμολυτική αναιμίας κατά την 4η εβδομάδα της θεραπείας (p = 0,039). Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη που εξετάζει τη γονοτυπική κατανομή των υπό μελέτη πολυμορφισμών στον Ελληνικό πληθυσμό και εντοπίζει τη διαφορά κατανομής μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν την πιθανή εμπλοκή του ABCB1 2677G>T/A πολυμορφισμού στη μολυσματικότητα του HCV, ενώ με ενδιαφέρον αναμένεται η επιβεβαίωση και περαιτέρω μελέτη του φαινομένου μέσω επιπρόσθετων ερευνών.