Η επίδραση των βιολογικών παραγόντων θεραπείας ρευματικών νοσημάτων στη θυρεοειδική λειτουργία και η επαγωγή αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας

Abstract

Biological anti-rheumatic agents (BAA) may induce autoimmune phenomena. Evidence on thyroid-specific effects of these agents is relatively limited. We studied prospectively, over 3 years, 36 rheumatic patients treated with BAA (18 Infliximab and 18 Rituximab) and no prior exposure to biological therapies (group-1), with respect to their thyroid function, thyroid antibody titers, and thyroid ultrasonographic parameters, such as left inferior thyroid artery peak systolic velocity (ITA PSV), left thyroid lobe vascularity index (TL VI), and echogenicity. Twenty-eight rheumatic patients treated with diseasemodifying anti-rheumatic drugs and/or glucocorticoids (group-2), 21 rheumatic patients not receiving any treatment (group-3), and 49 healthy individuals (group-4) were used for comparison. Thyroid function and autoantibody titers were not significantly altered at any stage irrespectively of the administered BAA, previously unknown autoimmune thyroid disease (AITD) status, and/or concomitant treatment with glucocorticoids. Left ITA PSV was significantly increased in group-1 patients (mean±SD start: 25.5±14.1 cm/s vs. end: 29.8±11.1 cm/s,p=0.038 and p=0.001, respectively). Six group-1, 7 group-2, and 3 group-3 patients developed reduced thyroid echogenicity during follow-up (start: p=0.003 and end: p=0.001). Left ITA PSV, left TL VI, and echogenicity changes were not related to alterations in thyroid volume, thyrotropin hormone levels, and/or underlying AITD. Infliximab and Rituximab do not cause any alterations in thyroid function and/or autoimmunity, even in patients with previously undiagnosed AITD. Elevated left ITA PSV and reduced thyroid echogenicity may be early features signaling progression to AITD in patients treated with BAA.

Αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα ορίζεται η οργανο-ειδική εκείνη εκδήλωση αυτοάνοσης νόσου η οποία έχει ως αποτέλεσμα την δυσλειτουργία του θυρεοειδή αδένα η οποία μπορεί να εκφρασθεί ως υπολειτουργία, υπερλειτουργία ή ακόμη και συνδυασμό των δύο αυτών καταστάσεων. Είναι η συχνότερη οργανο-ειδική αυτοάνοση νόσος η οποία μπορεί να εμφανιστεί στα πλαίσια και άλλων κλινικών, αυτοάνοσων συνδρόμων, ιδιαίτερα δε συνυπάρχει με ρευματολογικές παθήσεις, όπως ρευματοειδής αρθρίτιδα, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και το πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren. Η διάγνωση της αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας βασίζεται στην κλινική παρουσία συμπτωμάτων και/ή σημείων ενδεικτικών υπό- ή υπερθυρεοειδισμού, στον προσδιορισμό της συγκέντρωσης της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης και ειδικών θυρεοειδικών αντισωμάτων στον ορό, αλλά και στην υπερηχογραφική μελέτη του θυρεοειδή αδένα. Η παρουσία υποηχογένειας του θυρεοειδικού παρεγχύματος, αλλά και η καταγραφή ποσοτικών υπερηχογραφικών δεικτών αγγείωσης του θυρεοειδούς (μέγιστη συστολική ταχύτητα αιμάτωσης της αριστερής κάτω θυρεοειδικής αρτηρίας και ο δείκτης αγγείωσης του αριστερού θυρεοειδικού λοβού), δύνανται να συμβάλλουν σημαντικά στη μελέτη της αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας.Η χρήση των βιολογικών θεραπειών στη σύγχρονη θεραπευτική αυτοάνοσων ρευματολογικών παθήσεων είναι ευρέως διαδεδομένη. Ταυτόχρονα, είναι γνωστό ότι βιολογικές θεραπείες, όπως η ιντερφερόνη-α και το anti-CD52 μονοκλωνικό αντίσωμα Campath-1H, επάγουν θυρεοειδική αυτοανοσία και μεταβολές στη θυρεοειδική λειτουργία. Τα παραπάνω καθιστούν απαραίτητη την ανάγκη επαρκούς μελέτης της επίδρασης των βιολογικών αντι-ρευματικών θεραπειών στη θυρεοειδική λειτουργία και αυτοανοσία τόσο λόγο της ευρείας χρήσης των θεραπειών αυτών όσο και λόγο της έλλειψης στοιχείων από έρευνες επαρκούς διάρκειας και κατάλληλου σχεδιασμού με τη χρήση ομάδων μαρτύρων για σύγκριση. Σε αυτά προστίθεται και το επιστημονικό ενδιαφέρον της έγκαιρης διάγνωσης της αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας με τη χρήση του υπερηχογραφήματος, για την οποία δεν υπάρχουν δεδομένα, ιδιαίτερα όσον αφορά τη συγκεκριμένη ομάδα ατόμων με ρευματολογικά νοσήματα που έχουν αυξημένη προδιάθεση για την ανάπτυξη αυτοάνοσης θυρεοειδικής φλεγμονής. Στη μελέτη (συνολικός χρόνος παρακολούθησης: διάμεση διάρκεια 30 μήνες, εύρος 24-40 μήνες) συμμετείχαν 134 άτομα χωρισμένα σε 4 ομάδες: ομάδα-1, 36 άτομα με ρευματολογικά νοσήματα που λαμβάνουν βιολογικές θεραπείες (16 infliximab και 16 rituximab, χωρίς να έχουν λάβει αντίστοιχη θεραπεία στο παρελθόν)̇ ομάδα-2, 28 άτομα με ρευματολογικά νοσήματα που λαμβάνουν άλλες ανοσοτροποιητικές θεραπείες, εκτός βιολογικών̇ ομάδα-3, 21 άτομα με ρευματολογικά νοσήματα που δεν λαμβάνουν οποιαδήποτε αγωγή, συμπεριλαμβανομένου στεροειδών, και ομάδα-4, 49 υγιής εθελοντές χωρίς προηγούμενο ιστορικό ρευματολογικών παθήσεων ή αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας που παρακολουθούνταν για δυσλιπιδαιμία και οστεοπόρωση. Σε όλους τους συμμετέχοντες διενεργήθηκε τακτικός τριμηνιαίος ή εξαμηνιαίος κλινικός έλεγχος με μέτρηση θυρεοειδικών ορμονών (θυρεοειδοτρόπου και ελεύθερου κλάσματος θυροξίνης) και θυρεοειδικών αντισωμάτων, καθώς και υπερηχογραφικός έλεγχος.Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης καταδεικνύουν ότι ανεξαρτήτως του υποκείμενου ρευματολογικού νοσήματος και της παρουσίας ή μη αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας (σε αυτή τη περίπτωση νεο-διαγνωσθείσας αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας), οι βιολογικοί αντι-ρευματικοί παράγοντες infliximab και rituximab, δεν φαίνεται να προκαλούν μεταβολή της θυρεοειδικής λειτουργίας και/ή επαγωγή θυρεοειδικής αυτοανοσίας, κατά τη διάρκεια μίας σημαντικής περιόδου παρακολούθησης (διάμεσης διάρκειας 30 μηνών), σε άτομα με ρευματολογικά νοσήματα που έλαβαν τις συγκεκριμένες θεραπείες. Τα παραπάνω φαίνεται να ισχύουν ανεξαρτήτως του μηχανισμού δράσης κάθε μιας από τις υπό μελέτη βιολογικές θεραπείες. Ταυτόχρονα, καμία διαφοροποίηση στα αποτελέσματα δεν παρατηρήθηκε ακόμη και όταν μελετήθηκαν ξεχωριστά τα άτομα που ελάμβαναν θεραπεία συντήρησης με στεροειδή, αλλά και όταν η ανάλυση έγινε για τα άτομα της κάθε ομάδας μεταξύ αρχής και τέλους της μελέτης. Η μελέτη αυτή, επίσης, επιβεβαιώνει το υψηλό ποσοστό παρουσίας αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας (συγκεκριμένα θυροειδίτιδας Hashimoto) σε άτομα με ρευματολογικά νοσήματα (19-25%, ομάδες 1, 2 και 3) χωρίς ιστορικό θυρεοειδικής νόσου. Παρολαυτά, καμία στατιστικά σημαντική μεταβολή τόσο σε επίπεδο θυεοειδικών ορμονών, αλλά και θυρεοειδικών αντισωμάτων, δε παρατηρήθηκε στο τέλος της μελέτης, ακόμα και στα άτομα με νεο-διαγνωσθείσα αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα. Δύο μόνον άτομα παρουσίασαν μία οριακή ορομετατροπή (αντι-θυρεοσφαιρινικών αντισωμάτων) κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης (ποσοστό ορομετατροπής 1.5%), χωρίς όμως αυτό να συνδέεται με οποιαδήποτε βιοχημική και/ή κλινική μεταβολή .Επίσης, η μελέτη αυτή προσθέτει νέες πληροφορίες στη καταγραφή υπερηχογραφικών παραμέτρων ενδεικτικών αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας, όπως της θυρεοειδικής αγγείωσης (μέγιστη συστολική ταχύτητα αριστερής κάτω θυρεοειδικής αρτηρίας και δείκτης αγγείωσης αριστερού λοβού) και της ηχογένειας του θυρεοειδικού παρεγχύματος σε άτομα με ρευματολογικά νοσήματα (ομάδες 1, 2 και 3). Μόνο η μεταβολή της μέγιστης συστολικής ταχύτητας της αριστερής κάτω θυρεοειδικής αρτηρίας στα άτομα της ομάδας-1 παρουσίασε στατιστική σημαντικότητα συγκριτικά με τους υγιής εθελοντές της μελέτης. Τα άτομα που έλαβαν βιολογικές θεραπείες (ομάδα-1), εκτός της αυξημένης θυρεοειδικής αγγείωσης (μέγιστη συστολική ταχύτητα αριστερής κάτω θυρεοειδικής αρτηρίας και δείκτης αγγείωσης αριστερού λοβού), εμφάνισαν μία στατιστικά σημαντική επιδείνωση των επιπέδων ηχογένειας του θυρεοειδικού παρεγχύματος (υποηχογένεια). Αν και οι δύο αυτές υπερηχογραφικές παράμετροι θεωρούνται ότι αποτελούν πρώιμες μεταβολές ενδεικτικές αυτοάνοσης θυρεοειδίτιδας, περαιτέρω παρακολούθηση και μελέτη απαιτείται για να αναδείξει τη κλινική τους σημασία.