Μελέτη σηματοδοτικών οδών των κυτοκινών στα νεφροκυτταρικά καρκινώματα

Abstract

In this study, CXCR2 and SOCS3 were immunohistochemically investigated in 118 RCC cases in relation to interleukin (IL)-6 and (IL)-8, their downstream transducer phosphorylated (p-)STAT-3, and VEGF expression, being further correlated with microvascular characteristics, clinicopathological features and survival. In 30 cases relationships with hypoxia-inducible factors, i.e. HIF-1a, p53 and NF-κB (p65/RelA) were also examined. Validation of immunohistochemistry and further investigation of downstream transducers, p-JAK2 and p-c-Jun were evaluated by Western immunoblotting in 5 cases.Both CXCR2 and IL-8 were expressed by the neoplastic cells their levels being interrelated. CXCR2 strongly correlated with the levels of HIF-1a, p53 and p65/RelA in the neoplastic cells. Although SOCS-3 was simultaneously expressed with p-STAT-3, its levels tended to show an inverse relationship with p-JAK-2 and p-c-Jun in Western blots and were positively correlated with HIF-1a, p53 and p65/RelA expression. IL-8 and CXCR2 expression was associated with high grade, advanced stage and the presence/number of metastases but only CXCR2 adversely affected survival in univariate analysis. Elevated SOCS-3 expression was associated with progression, the presence/number of metastasis and shortened survival in both univariate and multivariate analysis.Our findings implicate SOCS-3 overexpression in RCC metastasis and biologic aggressiveness advocating its therapeutic targeting. IL-8/CXCR2 signaling also contributes to the metastatic phenotype of RCC cells but appears of lesser prognostic utility. Both CXCR2 and SOCS-3 appear to be related to transcription factors induced under hypoxia.

Οι CXCR2 και SOCS3 μελετήθηκαν ανοσοϊστοχημικώς σε 118 περιστατικά ΝΚΚ σε σχέση με την ιντερλευκίνη (IL)-6 και (IL)-8, την (p-)STAT-3 και την έκφραση του VEGF με συσχέτιση με μικροαγγειακά και κλινικοπαθολογοανατομικά χαρακτηριστικά και την επιβίωση. Σε 30 περιπτώσεις αξιολογήθηκαν επίσης οι σχέσεις επαγόμενων από την υποξία παραγόντων όπως οι HIF-1a, p53 και NF-κB (p65/RelA). Επιβεβαίωση των ανοσοϊστοχημικών ευρημάτων και περαιτέρω μελέτη των p-JAK2 και p-c-Jun πραγματοποιήθηκε με Western blot ανάλυση σε 5 περιστατικά.Αμφότερες οι CXCR2 και IL-8 εκφράστηκαν από τα νεοπλασματικά κύτταρα, ενώ τα επίπεδά τους φάνηκαν να είναι αλληλένδετα. Ο CXCR2 συσχετίσθηκε με τα επίπεδα των HIF-1a, p53 και p65/RelA στα νεοπλασματικά κύτταρα. Μολονότι ο SOCS3 εκφράζεται ταυτόχρονα με την p-STAT-3, τα επίπεδά του τείνουν να δείχνουν αντίστροφη σχέση με τους p-JAK-2 και p-c-Jun σε Western blot ανάλυση και να συσχετίζονται θετικά με την έκφραση των HIF-1a, p53 και p65/RelA. Η έκφραση των IL-8 και CXCR2 σχετίσθηκε με υψηλό ιστολογικό βαθμό κακοηθείας, προχωρημένο στάδιο και την παρουσία και τον αριθμό μεταστάσεων, αλλά μόνο ο CXCR2 επηρεάζει δυσμενώς την επιβίωση στη μονοπαραγοντική ανάλυση. Η αυξημένη έκφραση SOCS-3 συνδέθηκε με την εξέλιξη του όγκου, την παρουσία και αριθμό των μεταστάσεων και την ελάττωση της επιβίωσης σε αμφότερες μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση.Τα ευρήματά μας εμπλέκουν την υπερέκφραση της SOCS-3 στο μεταστατικό δυναμικό και την επιθετικότερη βιολογική συμπεριφορά του ΝΚΚ, προτείνοντας τη θεραπευτική στόχευσή του. Η σηματοδότηση IL-8/CXCR2 συμβάλλει επίσης στο μεταστατικό φαινότυπο των κυττάρων ΝΚΚ. Αμφότερες CXCR2 και SOCS3 φαίνεται να σχετίζονται με επαγώμενους από την υποξία μεταγραφικούς παράγοντες.