Αξιολόγηση της παροχής υπηρεσίας κλινικής γενετικής στον τομέα των σπανίων δυσμορφικών συνδρόμων σε ενα ελληνικό τμήμα κλινικής γενετικής

Abstract

Dysmorphology concerns the recognition and management of rare, multiple anomaly syndromes. The objective of this study was an attempt to evaluate the clinical genetics service in the field of rare dysmorphic syndromes (Dysmorphology), in a Hellenic department of medical genetics. The first step in defining evaluation measures is to provide information on the impact of a service, to support its development. As there is no consensus, so far, on appropriate efficiency measures for Dysmorphology, we chose (A) to examine, according to the WHO distinction the impact of the service provided to: 1. individual patients/families suffering from a genetic disorder; 2. populations at increased risk of a genetic disorder and (B) to investigate and compare the nature and utility of a Dysmorphology service in three different conditions: two Mediterranean cities, Athens, Hellas and Afula, Israel (MDS), the Manchester Centre for Genomic Medicine, a UK service with dysmorphology expertise (UKDS) and the DYSCERNE, digital service (DDS).This study includes examples of individual Greek patients with extremely rare chromosomal syndromes diagnosed by Chromosomal microarray analysis as well as Greek populations with a dysmorphic syndrome caused by a founder mutation: in both categories, the Dysmorphology service had a specific impact on the definition and enrichment of the corresponding phenotypes, providing information associated with the prognosis of patients and assumptions on the underlying pathological mechanisms. Using the specific example of Cohen syndrome caused by a founder (mediterranean) mutation, Greek patients are at a higher risk of developing blindness in respect to those of other ethnicities and genotypes. The Greek/Mediterranean founder mutation is correlated to a phenotype characterized by specific and persistent skeletal features, corneal changes, periodontal disease, a distinct neurocognitive phenotype for the high recurrence of autism and non-verbal communication and inconstant microcephaly.This study also includes the results of the use of the DYSCERNE pilot project that was funded in 2007 by the European Commission Public Health Executive Agency (EU DG Sanco) aimed at setting up a network of expertise for patients with rare dysmorphic disorders. We report the outcome of this service for 200 cases submitted consecutively between January 2010 and 2012. We also show that it is more likely that Chromosome Microarray Analysis will be performed if suggested in the UKDS rather than in the MDS; this, most probably reflects the difference of access to genetic testing following funding limitations in the MDS. We also demonstrate that in terms of achieved diagnosis, the first visit to a dysmorphology clinic is more significant than a follow-up. We show that a confirmed syndrome diagnosis significantly decreases the requests for other, non genetic, laboratory investigations. Conversely, it increases the requests for reviews by other specialists and, most significantly, it increases further requests for screening for possible associated complications. This is the first demonstration of the demands, on a health service, following the diagnosis of a dysmorphic condition.We imagine the future genomic dysmorphology service as an interface between professionals in genetics that includes access to genetic counsellors but also bioin- formaticians, a piece of health infrastructure that may be a Clinical Centre for Genomic Medicine or a Health Data Repository, the findings themselves including the incidental ones, and, possibly, a revenue stream. This interface, unlike the classic genetic clinic could be an e-service or an e-business available on data clouds, to be used according to local demand. We believe it is important to remember that technologies will invariably progress, yet the final role of the dysmorphologist will always be to be mindful that at the centre of all this there is a patient with a rare, complex condition and their family but also patient groups as co-adjuvants of the design of health care policies

Η δυσμορφολογία αφορά την αναγνώριση και τη διαχείριση των σπανίων γενετικών συνδρόμων πολλαπλών συγγενών ανωμαλιών. Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν μια προσπάθεια αξιολόγησης μιας υπηρεσίας κλινικής γενετικής, στον τομέα των σπάνιων δυσμορφικών συνδρόμων (δυσμορφολογία), σε ένα Ελληνικό Τμήμα Ιατρικής Γενετικής. Το πρώτο βήμα για τον καθορισμό μέτρων αξιολόγησης είναι η παροχή πληροφοριών σχετικά με τις επιπτώσεις μιας υπηρεσίας ώστε να υποστηριχθεί η ανάπτυξή της. Επιλέξαμε (Α) να εξετάσουμε, σύμφωνα με τη διάκριση του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγεία, τον αντίκτυπο των παρεχόμενων υπηρεσιών προς: 1. μεμονωμένους ασθενείς/οικογένειες που υποφέρουν από μια γενετική διαταραχή; 2. πληθυσμούς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο μιας γενετικής διαταραχής και (Β) να διερευνήσουμε και να συγκρίνουμε τη φύση και τη χρησιμότητα μιας υπηρεσίας δυσμορφολογίας σε τρεις διαφορετικές συνθήκες: δύο πόλεις της Μεσογείου, Αθήνα, Ελλάδα και Afula, Ισραήλ, το Κέντρο Γενωμικής Ιατρικής του Μάντσεστερ, μια υπηρεσία του Ηνωμένου Βασιλείου με εμπειρία στη δυσμορφολογία και τη ψηφιακή υπηρεσία δυσμορφολογίας DYSCERNE. Στο πρώτο μέρος, η μελέτη αυτή περιλαμβάνει παραδείγματα μεμονωμένων Ελλήνων ασθενών με εξαιρετικά σπάνια γενετικά σύνδρομα που διεγνώσθησαν μέσω χρωμοσωμικής ανάλυσης με μικροσυστοιχίες (ΧΑΜ) και παραδείγματα ελληνικών πληθυσμών με ένα δυσμορφικό σύνδρομο που προκαλείται από ιδρυτική μετάλλαξη: και στις δύο κατηγορίες περιγράφουμε τον συγκεκριμένο αντίκτυπο της υπηρεσίας δυσμορφολογίας στην οριοθέτηση και εμπλουτισμό των αντίστοιχων φαινοτύπων, στην παροχή πληροφοριών σχετικών με τη πρόγνωση των ασθενών και στην δημιουργία υποθέσεων σχετικά με τους υποκείμενους παθολογικούς μηχανισμούς. Στο συγκεκριμένο παράδειγμα του συνδρόμου Cohen (CS) από ιδρυτική μετάλλαξη, η συγκεκριμένη μελέτη οριοθετεί τον φαινότυπο που χαρακτηρίζεται από συγκεκριμένα και σταθερά παρόντα, μυοσκελετικά σημεία και συμπτώματα, ανωμαλίες του κερατοειδούς, περιοδοντική νόσο, υψηλή συχνότητα αυτιστικών στοιχείων και σημαντικής καθυστέρησης της λεκτικής επικοινωνίας και μικροκεφαλία. Στη συνέχεια, η μελέτη αυτή επεκτάθηκε στη χρήση του πιλοτικού προγράμματος DYSCERNE που χρηματοδοτήθηκε το 2007 από την Επιτροπή Ευρωπαϊκή Δημόσιας Υγείας του Εκτελεστικό Οργανισμού της Ευρωπαϊκής Ένωσης (ΕΕ, DG SANCO) με στόχο τη δημιουργία ενός δικτύου εμπειρογνωμοσύνης για ασθενείς με σπάνια, δυσμορφικά, γενετικά σύνδρομα. Αναφέρουμε τα αποτέλεσματα της εν λόγω υπηρεσίας για 200 περιστατικά που υποβλήθηκαν διαδοχικά μεταξύ Ιανουαρίου 2010 και 2012. Δείξαμε ότι, η πρώτη επίσκεψη σε μια κλινική δυσμορφολογίας είναι πιο σημαντική, όσον αφορά την επίτευξη κλινικής διάγνωσης, από ό,τι η επανεξέταση. Αποδείξαμε επίσης ότι μια επιβεβαιωμένη διάγνωση ενός δυσμορφικού γενετικού συνδρόμου μειώνει σημαντικά τα αιτήματα για άλλες, μη γενετικές, εργαστηριακές έρευνες. Αντίθετα, αυξάνει τις παραπομπές για επανεξέταση από άλλους ειδικούς και, σε πιό σημαντικό βαθμό, αυξάνει τις παραπομπές για τον έλεγχο πιθανών συσχετιζόμενων επιπλοκών. Η μελέτη μας αποτελεί την πρώτη ποσοτικοποίηση της ζήτησης υπηρεσιών υγείας, μετά τη διάγνωση ενός δυσμορφικού, γενετικού συνδρόμου. Στην εποχή της γενωμικής ιατρικής, ο τελικός ρόλος του Κλινικού Γενετιστή θα είναι να έχει επίγνωση ότι στο κέντρο όλων αυτών υπάρχει ένας ασθενής με μια σπάνια, πολύπλοκη κλινική κατάσταση και η οικογένειά του.