Ενσωμάτωση δραστικών ουσιών σε βιοσυμβατά πολυμερή και μελέτη της αποδέσμευσής τους

Abstract

The present thesis explores the possibility of incorporating active agents intobiocompatible, biodegradable or not polymers that are usually found in medicalapplications. Those altered materials could be used for the synthesis of surgicalsutures or other medical implants that would release in a controlled ratepharmaceutical substances directly where they are required (like the area of a wound)but also in extremely small amounts, thus avoiding potential toxicity problems. Threecases of drug incorporation were examined: a) directly into inert, non-degradablepolymeric matrixes, b) directly into biodegradable matrixes and c) indirectly intobiocompatible nanospheres that could either be applied on the surface or into the bulkof other medical materials. In all above cases the material’s microstructure and thenature of the encapsulated drug were thoroughly studied; the drug release controlmodes and rates and therefore the dosage that reaches the patient were also explored.Polypropylene was studied as a non-degradable material. Attempts werecarried out to incorporate two non-steroidal anti-inflammatory drugs with drasticallydifferent melting points, one below and the other above the melting temperature of thepolymer; that is, Ibuprofen and Diclofenac-sodium, respectively. The mixing of thepolymer-active agent was attempted by various methods, such as solubilization,melting and combination of the two, also compared for their efficiency. Moreover, themolecular orientation achieved through uniaxial stretching of the samples wasevaluated as a parameter of tuning the drug release rate.As the biodegradable matrix, MaxonTM (a polymer found in commercialresorbable sutures) was selected and loaded with the antitumor drug Mitoxantrone-2HCl. In the case of MaxonTM, the influence of the percentage of crystallinity on therates of polymer degradation and active agent release was additionally studied.In the third drug loading case attempted, nanospheres were synthesizedout of the biopolymer chitosan via the emulsion crosslinking technique during whichthe antimicrobial drug Rifampicin was encapsulated. Moreover, the capability ofmixing the nanoparticles into a polymer matrix and having two active agents to bereleased at the same time (one directly from the matrix and one from thenanoparticles) with individual rates for each, was explored.The first part of the current thesis (chapters 1-5) constitutes an extensive reportof the technology of controlled release, the nanoparticulate systems (and moreparticularly those based on chitosan), the surgical implants/sutures and theircategories and materials used for their fabrication nowadays. Additionally, the basictheory behind the experimental techniques as well as the instrumentation used duringthis study are analyzed. Finally, the second part (chapters 6-8) records all experimentsconducted along with their results and analysis.

Η παρούσα εργασία διερευνά την πιθανότητα ενσωμάτωσης φαρμακευτικώνουσιών σε βιοσυμβατά, αποικοδομήσιμα και μη πολυμερή που συναντώνται συχνά σειατρικές εφαρμογές. Τα σύνθετα πλέον αυτά υλικά θα μπορούσαν ναχρησιμοποιηθούν ως η βάση για βιοδραστικά χειρουργικά ράμματα ή άλλου είδουςιατρικά εμφυτεύματα, τα οποία θα αποδεσμεύουν με ελεγχόμενο ρυθμό δραστικέςουσίες απευθείας σε σημεία όπου αυτές απαιτούνται (όπως η περιοχή ενόςτραύματος) αλλά και στις απαραίτητες, συχνά εξαιρετικά μικρές, ποσότητεςαποφεύγοντας έτσι προβλήματα ενδεχόμενης τοξικότητας. Συνολικά εξετάστηκαντρεις περιπτώσεις ενσωμάτωσης των φαρμακευτικών ουσιών: α) απευθείας σεαδρανείς, μή αποικοδομήσιμες πολυμερικές μήτρες, β) απευθείας σεβιοαπορροφήσιμες μήτρες και γ) έμμεσα σε βιοσυμβατά νανοσφαιρίδια τα οποίαμπορούν είτε να εφαρμοστούν στην επιφάνεια είτε να ενθυλακωθούν στην κυρίωςμάζα άλλων ιατρικών υλικών. Σε όλες τις παραπάνω περιπτώσεις, μελετήθηκανδιεξοδικά η μικροδομή των υλικών, η φύση του εγκλωβισμένου φαρμάκου, ενώδιερευνήθηκαν και τρόποι ελέγχου του ρυθμού αποδέσμευσης των ενεργών ουσιώνκαι συνεπώς της δοσολογίας που κάθε στιγμή θα φτάνει στον ασθενή.Στην περίπτωση μή αποικοδομήσιμου υλικού μελετήθηκε το πολυπροπυλένιοστο οποίο πραγματοποιήθηκαν προσπάθειες ενσωμάτωσης δύο μή στεροειδώναντιφλεγμονωδών ουσιών του Ibuprofen και του Diclofenac sodium, ουσίες μεδιαφορετικά σημεία τήξεως, χαμηλότερα και υψηλότερα αντίστοιχα από αυτό τουπολυμερούς. Η ανάμειξη πολυμερούς-φαρμάκων επιχειρήθηκε μέσω διαφόρωνμεθόδων, όπως διαλυτοποίησης, τήξης και συνδυασμό των δύο, οι οποίες καισυγκρίθηκαν για την αποτελεσματικότητά τους. Επιπλέον, ο μοριακόςπροσανατολισμός που επιτεύχθηκε μέσω μονοαξονικού εφελκυσμού των δοκιμίωναξιολογήθηκε ως παράγοντας ελέγχου του ρυθμού αποδέσμευσης του φαρμάκου.Ως βιοαποικοδομήσιμη πολυμερική μήτρα επιλέχθηκε το υλικό MaxonTM(συναντάται σε εμπορικά απορροφήσιμα ράμματα) στο οποίο φορτώθηκε τοαντιογκικό φάρμακο mitoxantrone-2HCl. Στην περίπτωση του MaxonTM μελετήθηκεεπίσης η επίδραση του ποσοστού της κρυσταλλικότητας της μήτρας (μεταβαλλόμενομέσω θερμικής επεξεργασίας) στους ρυθμούς αποδέσμευσης αλλά καιαποικοδόμησης του υλικού.Στην τρίτη και τελευταία λύση φόρτωσης που επιχειρήθηκε, νανοσφαιρίδιααπό το βιοπολυμερές χιτοζάνη συντέθηκαν μέσω της τεχνικής διασύνδεσης σεγαλάκτωμα κατά την οποία εγκλωβίστηκε σε αυτά η αντιμικροβιακή ουσίαrifampicin. Σε αυτή την περίπτωση εξετάστηκε επίσης η δυνατότητα εγκλωβισμού ήεπιφανειακή εφαρμογή των ήδη φορτωμένων με μια ενεργή ουσία νανοσωματιδίωνσε μια πολυμερική μήτρα στην οποία επίσης ενσωματώνεται μια δεύτερηφαρμακευτική ουσία με ρυθμό αποδέσμευσης διαφορετικό της πρώτης. Θα έχουμελοιπόν δύο φαρμακευτικές ουσίες ταυτόχρονα, μία απευθείας στην πολυμερική μήτρακαι μία δεύτερη στα νανοσφαιρίδια οι οποίες θα έχουν τη δυνατότητα αποδέσμευσηςμε διαφορετικούς ρυθμούς προσαρμοσμένους στην εκάστοτε εφαρμογή.Στο πρώτο μέρος της παρούσας διατριβής (Κεφάλαια 1-5) γίνεται μια εκτενήςαναφορά στην τεχνολογία ελεγχόμενης αποδέσμευσης, τα συστήματανανοσωματιδίων και συγκεκριμένα αυτών που απαρτίζονται από χιτοζάνη και σταχειρουργικά εμφυτεύματα/ράμματα, τις κατηγορίες και τα υλικά αυτών πουχρησιμοποιούνται σήμερα. Επιπλέον, αναλύεται η βασική θεωρία των πειραματικώντεχνικών που χρησιμοποιήθηκαν και η οργανολογία τους. Τέλος, στο δεύτερο μέρος(Κεφάλαια 6-8) περιγράφονται οι πειραματικές προσπάθειες και παραθέτονται τααποτελέσματα αυτών και η ανάλυσή τους.