Βελτιστοποίηση και αξιολόγηση σύγχρονων εφαρμογών ακτινοθεραπείας

Abstract

In addition to the conventional radiotherapy techniques used in standard radiotherapy departments, several specialised techniques are known and used today based on accurate dose delivery and target localization. The basic advantage of these techniques is that tumour control can be improved since compared to conventional ones allow the delivery of a higher tumour dose while maintaining an acceptable level of normal tissue complications. These new techniques are based on 3-D target localization, 3-D treatment planning and 3-D dose delivery.Target localization is achieved through anatomical and functional imaging: CT, MRI, PET and ultrasound. Treatment planning is achieved either with standard forward planning techniques, which design uniform intensity beams shaped to the geometrical projection of the target, or, for more advanced conformal radiotherapy techniques such as IMRT (Intensive Modulated Radiotherapy) and stereotactic radiotherapy-radiosurgery, with inverse planning, which in addition to beam shaping, intensity modulated beams are used to improve target dose homogeneity and spare organs at risk. Moreover, it has recently become possible imaging of patient anatomy just before delivery of a fraction of radiotherapy, thus gaining precise knowledge of the location of the target volume on a daily basis. This technique of dose delivery to the patient is known as IGRT (image guidance radiation therapy) and has the potential of ensuring that the relative positions of target volume and critical structures for each fraction are the same as is the treatment plan. This may allow reduced treatment margins, fewer complications, dose escalation and the avoidance of geographical misses. Accurate dosimetry in these advanced and innovative techniques is of great importance because of the requirement for tight conformance of the high-dose region to the target volume and the need of reducing doses to peripheral tissues and thus comprehensive quality assurance programme are needed.The main purpose of that PhD thesis is to compare these new techniques in terms of tumor control probabilities and normal tissue complication probabilities as well as their verification and optimisation for prostate and head and neck cancer. Firstly, in this study two different planning approaches were compared used in two different treatment planning systems (TPS) provided by Elekta for Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT) treatments. Ten prostate patients were studied retrospectively. Different plans were created for every patient using the anatomy-based approach used in ERGO++, as well as the fluence-based planning approach incorporated in Monaco TPS. Secondly, in this study two different optimization approaches used for IMRT and VMAT treatment were compared for two cancer types: prostate and head-and-neck cancer. Ten prostate and ten head-and-neck patients were studied respectively. Volumetric modulated arc therapy (VMAT) is a novel form of Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT) that allows more degrees of freedom such as variation of dose rate, gantry speed and collimator angle in addition to dynamically changing field shape. Different plans were created for every patient, using two different optimization approaches: a) biological cost functions and b) Dose-Volume-Histograms (DVH) functions using a commercially available treatment planning system (Monaco, Elekta), for IMRT and VMAT respectively. Plan comparison was performed in terms of delivery efficiency, target coverage and critical organ protection by utilizing physical (DVH values, conformity index-CI, target dose inhomogeneity- TDI, gradient index- GI) and radiobiological indices (tumor control probability- TCP, normal tissue complication probability- NTCP). Results of the different plans were compared using the two-sided Wilcoxon matched-pair signed rank test with a threshold of p =0.05 for statistical significance.Overall, high quality plans in terms of target coverage and critical organ protection were provided by the two approaches although differences between the compared plan approaches exist. The anatomy-based approach used in ERGO++ can provide plans with increased delivery efficiency (comparable to 3D conformal radiotherapy) in terms of number of MUs and delivery time due to the relatively relative large segments used. On the other hand advantages of the fluence-based approach used in Monaco TPS include increased conformity, better target dose homogeneity and higher dose gradient (lower dose to normal non-target-tissue) due to the higher degree of modulation of the fluence-based approach used. High quality plans in terms of target coverage and critical organ protection were also provided by the two different optimization approaches although differences between the compared plan approaches exist, respectively for each case. All plans had comparable target dose coverage, conformity and gradient indexes, with VMAT plans presenting increased delivery efficiency compared to the IMRT ones. Concerning organs at risk (OARs) the optimization approach based on the biological cost functions was found superior to the conventional one using DVH functions for both prostate and head and neck cases. In conclusion, biological optimization can generate superior plans in terms of OARS sparing using either IMRT or VMAT technique.

ΕΙΣΑΓΩΓΗΤα τελευταία χρόνια η βελτιστοποίηση των τεχνικών ακτινοθεραπείας είναι συνεχής και πραγματοποιείται με αυτοματοποιημένα συστήματα παροχής της ακτινοβολίας και αντίστοιχα λογισμικά που επιτρέπουν την αύξηση της δόσης στον όγκο-στόχο για μεγιστοποίηση του ποσοστού ίασης της νόσου και ελαχιστοποίηση της δόσης ακτινοβολίας στους υγιείς ιστούς μειώνοντας δραματικά τις παρενέργειες από την ακτινοβολία. Χαρακτηρίζονται από τον πλήρη έλεγχο τους από εξελιγμένα υπολογιστικά συστήματα σε όλα τα στάδια τους και χρησιμοποιούν εξειδικευμένα λογισμικά για τον τρισδιάστατο σχεδιασμό θεραπείας βάσει εξατομικευμένης τρισδιάστατης απεικόνισης. Έτσι εισάγονται διαρκώς στην κλινική πράξη νέες τεχνικές που περιλαμβάνουν τον τρισδιάστατο δοσιμετρικό σχεδιασμό βάσει σύγχρονων απεικονιστικών τεχνικών (CT, MRI, PET) ή της σύνθεσης τους (PET-CT, CT-MR Image fusion. Οι τεχνικές αυτές έχουν αυξημένες απαιτήσεις γεωμετρικής ακρίβειας και περιλαμβάνουν 3D χορηγούμενες κατανομές δόσης που χαρακτηρίζονται από μικρές διαστάσεις και υψηλή χωρική βάθμωση. Παραδείγματα τέτοιων εφαρμογών αποτελούν η ακτινοθεραπεία με πεδία διαμορφούμενης έντασης (Ιntensity Μodulated RadioTherapy – IMRT) και η τοξοειδής ακτινοθεραπεία με πεδία διαμορφωμένης έντασης (Volumetric Modulated Arc Therapy – VMAT). ΣΚΟΠΟΣΣκοπός της παρούσας διατριβής είναι η βελτιστοποίηση των σύγχρονων εφαρμογών ακτινοθεραπείας καθώς και η αξιολόγησή τους. Για το σκοπό αυτό συγκρίνονται διαφορετικές τεχνικές ακτινοθεραπείας (VMAT, IMRT), οι οποίες θα αξιολογηθούν με στόχο τον καθορισμό της βέλτιστης τεχνικής, βάσει της κατανομής της δόσης. Η αξιολόγηση έγινε χρησιμοποιώντας κλινικά κριτήρια και συγκεκριμένα με βάση τα ιστογράμματα δόσης όγκου (ποσοστό όγκου που λαμβάνει συγκεκριμένη δόση) τόσο για τον όγκο-στόχο όσο και για τα κρίσιμα όργανα. Για την αξιολόγηση των πλάνων χρησιμοποιήθηκαν επίσης πέραν τον φυσικών και ραδιοβιολογικά κριτήρια.ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑΔΕΔΟΜΕΝΑΣτην παρούσα διατριβή χρησιμοποιήθηκαν αξονικές τομογραφίες ασθενών με καρκίνο του προστάτη και καρκίνο κεφαλής-τραχήλου (ρινοφάρυγγα). Τα δεδομένα αυτά, τα οποία σε μορφή DICOM, εισάχθηκαν σε σύστημα σχεδιασμού θεραπείας όπου σχεδιάστηκαν τα πλάνα ακτινοθεραπείας με βάση τις τεχνικές IMRT και VMAT προκειμένου να αξιολογηθεί η καλύτερη τεχνική.Οι τεχνικές αυτές χρησιμοποιούν αντίστροφο σχεδιασμό θεραπείας, ο οποίος διαφέρει από τον συμβατικό σχεδιασμό στο γεγονός ότι καθορίζεται πρώτα με ακρίβεια το επιθυμητό αποτέλεσμα στον όγκο στόχο και στους υγιείς ιστούς όσο αφορά τη δόση ακτινοβολίας που θα λάβουν, και στη συνέχεια καθορίζονται ο αριθμός των πεδίων και η χωρική κατανομή της έντασης τους που θα το επιτύχουν.ΠΡΟΣΑΡΜΟΣΜΕΝΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΠΕΔΙΑ ΔΙΑΜΟΡΦΩΜΕΝΗΣ ΕΝΤΑΣΗΣ - ΤΕΧΝΙΚΗ IMRT (Intensity Modulated Radiation Therapy)Η τεχνική IMRT αποτελεί μια εξέλιξη της τρισδιάστατης σύμμορφης ακτινοθεραπείας (3D-CRT). Σε αντίθεση με την 3D-CRT, στην IMRT τεχνική χρησιμοποιούνται πεδία με μη ομοιογενή ένταση ακτινοβολίας. Έτσι, το προφίλ των δεσμών δεν είναι επίπεδο και ομοιόμορφο και μπορούν να σχηματίζουν πολύπλοκες κατανομές δόσης. Με αυτόν τον τρόπο αντιμετωπίζονται όγκοι οι οποίοι είναι κοίλου σχήματος και έχουν πολύ κοντά τους υγιή όργανα. ΤΟΞΟΕΙΔΗΣ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΔΙΑΜΟΡΦΩΜΕΝΗΣ ΕΝΤΑΣΗΣ - ΤΕΧΝΙΚΗ VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy) Είναι μία εξέλιξη της τεχνικής IMRT η οποία χρησιμοποιεί πεδία ακτινοβολίας διαμορφούμενης έντασης και τοξοειδή ακτινοβόληση. Η τεχνική VMAT μπορεί να πετύχει καλύτερα αποτελέσματα όσον αφορά στο σχηματισμό-διαμόρφωση της κατανομής της δόσης έτσι ώστε να προσαρμοστεί-συμμορφωθεί στο σχήμα του όγκου, μειώνοντας έτσι τη δόση στους γειτονικούς ιστούς σε μικρότερους χρόνους θεραπείας. Κατά την τεχνική αυτή ο πολύφυλλος κατευθυντήρας του γραμμικού επιταχυντή αλλάζει συνεχώς το σχήμα του πεδίου καθώς η κεφαλή του επιταχυντή περιστρέφεται, και ταυτόχρονα αλλάζει συνεχώς ο ρυθμός ακτινοβόλησης και η ταχύτητα περιστροφής .ΠΛΑΝΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣΠραγματοποιήθηκαν πλάνα θεραπείας για 10 ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, για 10 ασθενεις με καρκίνο κεφαλής-τραχήλου (ρινοφάρυγγα) με επέκταση της νόσου στους λεμφαδένες και για 10 ασθενεις με καρκίνο κεφαλής-τραχήλου (ρινοφάρυγγα) χωρίς επέκταση της νόσου στους λεμφαδένες . Για τους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη χρησιμοποιήθηκαν 2 διαφορετικά συστήματα σχεδιασμού θεραπείας (το ERGO++ και το Monaco) τα οποία στηρίζονται σε δύο διαφορετικούς τρόπους βελτιστοποίησης. Το ERGO++ στηρίζεται στην ανατομία του ασθενούς ενώ το Monaco σε διαγράμματα-χάρτες ροής. Προκειμένου να γίνει σύγκριση των δύο λογισμικών για κάθε ασθενή σχεδιάστηκαν συνολικά 4 πλάνα, 3 στο σύστημα σχεδιασμού ERGO++, με διαφορετικές γωνίες περιστροφής κι ένα με το σύστημα σχεδιασμού Monaco (VMATone arc, VMATone arc in front, VMATtwo arcs και VMATMonaco).Τόσο για τους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη όσο και γι αυτούς με καρκίνο κεφαλής-τραχήλου (ρινοφάρυγγα) πραγματοποιήθηκαν επίσης πλάνα θεραπείας για τις τεχνικές IMRT και VMAT στο σύστημα σχεδιασμού Monaco.Το Monaco είναι από τα πρώτα λογισμικά το οποίο βελτιστοποιεί το πλάνο θεραπείας στηριζόμενο όχι μόνο σε φυσικές αλλά κυρίως σε βιολογικές παραμέτρους. Χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικές συναρτήσεις βελτιστοποίησης (κόστους), με βάση φυσικές ή ακτινοβιολογικές παραμέτρους αντίστοιχα και για τις δύο περιπτώσεις καρκίνου κατά τη διαδικασία σχεδιασμού για τις τεχνικές IMRT και VMAT. Τα πλάνα αυτά προέκυψαν χρησιμοποιώντας διαφορετικές προσεγγίσεις σχεδιασμού όσον αφορά την κάλυψη του όγκου-στόχου συμπεριλαμβανομένων και των τιμών EUD τόσο για τον όγκο στόχο όσο και για τα κρίσιμα όργανα. Για κάθε ασθενή, τόσο για τον καρκίνο του προστάτη όσο και για τον καρκίνο κεφαλής τραχήλου (ρινοφάρυγγα), σχεδιάστηκαν 4 πλάνα με τις τεχνικές IMRT και VMAT, δύο για κάθε τεχνική τόσο για βιολογικές όσο και για φυσικές παραμέτρους βελτιστοποίησης (IMRTBIOL, VMATBIOL, IMRTDVH και VMATDVH). Για τον καθορισμό της βέλτιστης τεχνικής αρχικά γίνεται σύγκριση μεταξύ της ίδιας τεχνικής IMRT ή VMAT αντίστοιχα, για τις διαφορετικές συναρτήσεις βελτιστοποίησης, φυσικές και βιολογικές ξεχωριστά για την κάθε περίπτωση. Έπειτα γίνεται σύγκριση μεταξύ των διαφορετικών τεχνικών IMRT και VMAT για τις ίδιες συναρτήσεις κόστους, φυσικές ή βιολογικές αντίστοιχα τόσο για τον καρκίνο του προστάτη όσο και για τον καρκίνο κεφαλής-τραχήλου (ρινοφάρυγγα). ΑΠΟΔΟΧΗ ΚΑΙ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΠΛΑΝΩΝΗ αποδοχή ενός πλάνου ακτινοθεραπείας παράλληλα με τον ποιοτικό του έλεγχο και την επιβεβαίωση δοσιμετρίας γίνεται με κλινικά κριτήρια τα οποία στηρίζονται στην κατανομή δόσης και την αξιολόγηση των ιστογραμμάτων δόσης όγκου (ποσοστό όγκου που λαμβάνει συγκεκριμένη δόση) τόσο για τον όγκο-στόχο όσο και για τα κρίσιμα όργανα.Στόχος στην ακτινοθεραπεία είναι να μεγιστοποιηθεί η δόση στον όγκο, και την ίδια στιγμή να είναι όσο το δυνατόν μικρότερη στους γύρω υγιείς ιστούς.Από τα ιστογράμματα δόσης-όγκου εξάγονται πληροφορίες για τη δόση που δέχεται κάποιο ποσοστό όγκου (volume) του όγκου-στόχου και των κρίσιμων οργάνων. Έτσι προέκυψαν συμπεράσματα για την ευαισθησία της κάθε τεχνικής, για τον υποδοσιασμό του όγκου αλλά και για τον υπερδοσιασμό των κρίσιμων οργάνων. Αυτό είναι πολύ σημαντικό στην αποφυγή παρενεργειών κατά την ακτινοβόληση, όσο και μείωσης πιθανοτήτων δευτερογενούς καρκινογένεσης. Επιπλέον ένα χρήσιμο εργαλείο για την εκτίμηση της σοβαρότητας των παρενεργειών αυτών είναι τα βιολογικά μοντέλα, τα οποία περιγράφουν την ανταπόκριση στη δόση της ακτινοβολίας για τους φυσιολογικούς ιστούς. Με βάση αυτά, εξήχθηκαν και οι αντίστοιχες ραδιοβιολογικές παράμετροι που χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση και τον καθορισμό της βέλτιστης τεχνικής.Υπολογίστηκαν επίσης οι δείκτες ποιότητας των πλάνων θεραπείας οι οποίοι λαμβάνουν υπόψη το ποσοστό του όγκου στόχου που λαμβάνει τη δόση θεραπείας σε σχέση με τον συνολικό όγκο που καταλαμβάνει αυτή τη δόση καθώς και τα επίπεδα χαμηλών δόσεων σε κάθε πλάνο θεραπείας που σχετίζονται με την πιθανότητα πρόκλησης δευτερογενούς καρκίνου από ακτινοβολία.ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗΓια τα ιστογράμματα δόσης-όγκου τόσο για τον όγκο-στόχο όσο και για τα κρίσιμα όργανα έγινε στατιστική ανάλυση και επεξεργασία των δεδομένων με βάση το στατιστικό πακέτο SPSS 21 (PASW Statistics), προκειμένου να αξιολογηθεί η καλύτερη τεχνική, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο προσημασμένης διάταξης (Wilcoxon signed-rank test) .ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑΣτη σύγκριση για τον καρκίνο του προστάτη μεταξύ των δύο διαφορετικών λογισμικών, όλα τα πλάνα που προέκυψαν είναι κλινικά αποδεκτά όσον αφορά την κάλυψη του όγκου στόχου και την προστασία των κρίσιμων οργάνων. Πιο συγκεκριμένα τα πλάνα τα οποία προκύπτουν από το σύστημα σχεδιασμού ERGO++ είναι καλύτερα όσον αφορά τον αριθμό των MU και το χρόνο θεραπείας καθώς δίνουν μικρότερες τις τιμές αυτές. Αυτό οφείλεται κυρίως στο μεγαλύτερο μέγεθος πεδίων θεραπείας συγκριτικά με αυτά του Monaco. Ωστόσο, τα πλάνα τα οποία προκύπτουν από το Monaco, έχουν καλύτερη συμμορφία, ομοιογένεια και ομοιομορφία όπως φαίνεται και από τις αντίστοιχες παραμέτρους. Αυτό οφείλεται στην ανάλυση που προκύπτει από τα διαγράμματα-χάρτες ροής.Αντίστοιχα, όλα τα πλάνα που προέκυψαν από το Monaco που στηρίζονται σε διαφορετικούς αλγορίθμους βελτιστοποίησης είναι κλινικά αποδεκτά όσον αφορά την κάλυψη του όγκου στόχου και την προστασία των κρισίμων οργάνων. Μεταξύ των δύο τεχνικών, όλα τα πλάνα είναι συγκρίσιμα όσον αφορά την κάλυψη του όγκου στόχου, με τις παραμέτρους ομοιομορφίας και συμμορφίας για τα πλάνα της VMAT τεχνικής να είναι λίγο καλύτερα. Ως προς τη σύγκριση των διαφορετικών παραμέτρων βελτιστοποίησης, για τα κρίσιμα όργανα , τα πλάνα τα οποία στηρίζονται σε βιολογικές παραμέτρους βελτιστοποίησης και για τις δύο περιπτώσεις καρκίνου, είναι καλύτερα σε σχέση με τα αντίστοιχα που προκύπτουν με φυσικές παραμέτρους βελτιστοποίησης.Σαν συμπέρασμα, μπορούμε να καταλήξουμε στο ότι τα πλάνα που στηρίζονται σε βιολογικές παραμέτρους βελτιστοποίησης είναι καλύτερα όσον αφορά την προστασία των κρίσιμων οργάνων τόσο για την τεχνική IMRT όσο και για τη VMAT και για τις δύο περιπτώσεις καρκίνου που εξετάστηκαν.