Modelling approaches for analysing persistent activity in the prefrontal cortext

Abstract

Working memory refers to the temporary storage of information and is strongly associated with the prefrontal cortex (PFC). Persistent activity of cortical neurons, namely the activity that persists beyond the stimulus presentation, is considered the cellular correlate of working memory. Although past studies suggested that this type of activity is characteristic of large scale networks, recent experimental evidence imply that small, tightly interconnected clusters of neurons in the cortex may support similar functionalities. In addition, very little is known about the biophysical mechanisms giving rise to persistent activity in small-sized microcircuits in the PFC. In this work, we developed biophysically detailed microcircuit models of morphologically simplified or detailed layer 5 PFC neurons that incorporated connectivity constraints and were validated against a multitude of experimental data. We used this microcircuit model to study the mechanisms that support persistent activity in a realistic framework. Our results show that PFC microcircuits can serve as tunable modules for persistent activity induction. We show that the underlying mechanisms are different when investigated in large-scaled compared to small-scaled networks: in microcircuits, persistent activity strongly depends on dendritic non-linearities and is shaped by the morphological properties of the basal dendrites, providing a link between dendritic morphology and neuronal function. Overall, this study zooms out from dendrites to cell assemblies and suggests a tight interaction between dendritic non-linearities, morphology and network properties that may facilitate the short-term memory function of the PFC. Our model generates a number of experimentally testable predictions that may lead to a better understanding of the physiological and pathological function of prefrontal cortex.

Η μνήμη εργασίας είναι η προσωρινή αποθήκευση και επεξεργασία αισθητηριακής πληροφορίας και σχετίζεται κυρίως με αυξημένη νευρική δραστηριότητα στον προμετωπιαίο φλοιό. Τόσο οι πυραμιδικοί νευρώνες, όσο και οι ενδονευρώνες του προμετωπιαίου φλοιού παρουσιάζουν παραμένουσα δραστηριότητα, δηλαδή δραστηριότητα η οποία παραμένει μετά την απομάκρυνση ενός αισθητηριακού ερεθίσματος. Αν και προηγούμενες έρευνες υποστηρίζουν ότι η παραμένουσα δραστηριότητα είναι χαρακτηριστικό δικτύων μεγάλης κλίμακας, πρόσφατα πειραματικά δεδομένα έδειξαν ότι ο φλοιός εμφανίζει χαρακτηριστική μικρο-αρχιτεκτονική, όπου μικρός αριθμός νευρώνων δημιουργεί ανεξάρτητα αθροίσματα (μικροκυκλώματα) ικανά να υποστηρίξουν διάφορες λειτουργίες. Αν και είναι πειραματικά επιβεβαιωμένη η ύπαρξη αυτών των μικροκυκλωμάτων στον προμετωπιαίο φλοιό, μέχρι τώρα δεν έχει μελετηθεί η λειτουργία τους στην παραμένουσα δραστηριότητα. Στην παρούσα εργασία αναπτύξαμε λεπτομερή βιοφυσικά μοντέλα των αθροισμάτων με απλοποιημένη ή λεπτομερής μορφολογία της στιβάδας 5 του προμετωπιαίου φλοιού, των οποίων οι ιδιότητες (συνδεσμολογία / ηλεκτροφυσιολογικές ιδιότητες) βασίστηκαν εκτενώς σε πειραματικά δεδομένα, με σκοπό να μελετήσουμε την παραμένουσα δραστηριότητα σε ένα βιολογικά ρεαλιστικό πλαίσιο. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι τα μικροκυκλώματα του προμετωπιαίου φλοιού μπορούν να υποστηρίξουν παραμένουσα δραστηριότητα με διαφορετικές ιδιότητες. Οι μηχανισμοί που συμμετέχουν σε αυτή την δραστηριότητα είναι διαφορετικοί στα μεγάλης-κλίμακας σε σχέση με τα μικροκυκλώματα: στα μικροκυκλώματα, η παραμένουσα δραστηριότητα εξαρτάται από τη μη-γραμμική ολοκλήρωση των συναπτικών ερεθισμάτων σε δενδρίτες με περίπλοκη μορφολογία. Συνολικά, η μελέτη αυτή προτείνει ότι η στενή αλληλεπίδραση μεταξύ της μορφολογίας, της συναπτικής ολοκλήρωσης και των μικροκυκλωμάτων είναι αναγκαία για τη λειτουργία του προμετωπιαίου φλοιού στη μνήμη εργασίας. Το μοντέλο μας παράγει μια σειρά από πειραματικά ελέγξιμες προβλέψεις που μπορεί να οδηγήσουν σε καλύτερη κατανόηση της φυσιολογικής αλλά και της παθολογικής λειτουργίας του προμετωπιαίου φλοιού.