Ο ρόλος της Ιρινοτεκάνης (CPT-11) στη θεραπευτική αντιμετώπιση του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου

Abstract

Colorectal cancer (CRC) represents 10% of all new cancer cases and is the third most common neoplasm in men and the second in women. The median overall survival (OS) of metastatic CRC (mCRC) without any treatment is approximately 6 months. For decades the treatment of choice was the combination of 5FU/LV, with a modest clinical benefit. The introduction of new agents (irinotecan, oxaliplatin, bevacizumab, cetuximab, panitumuimab) has increased OS from 12 to over 22 months. Irinotecan, a water soluble analogue of camptothecin, is active in mCRC. 70% of all cases of CRC is diagnosed over the age of 65 years old and almost 40% over 75, with a median age of diagnosis of 71. Available data indicate that fewer elderly patients are treated with the newer agents compared to younger patients. Due to the small number of older patients that participate in clinical trials, data concerning the safety and efficacy of chemotherapy are sparse and they are mainly derived from subgroup analyses and pooled analyses of randomized phase 3 trials. The aim of this dissertation is to examine the optimal use of irinotecan in the management of mCRC (combination with fluropyrimidines, efficacy and safety of irinotecan combinations in patients over 65 years old). Sequential phase I, II and III studies were conducted in order to define the optimal way to administer irinotecan in mCRC and to combine it with fluoropyrimidines. An analysis of the patients >65 years from the two randomized trials compared the efficacy and safety of irinotecan in elderly patients compared to younger ones. Treatment naïve patients were enrolled in the studies. In the phase I trial, the MTD level for 5-FU was found to be 600 mg/m2/day days 1-4 and for CPT-11 350 mg/m2 in day 4. Dose limiting toxicities were neutropenic fever, neutropenia, diarrhea and mucositis, with an overall response rate (ORR) 22%. The phase II trial of the FOLFIRI combination showed that it is an active and safe regimen is mCRC. The ORR was 45%, median time to progression (TTP) 8 months, 1-year OS rate 63.5% and the serious adverse events were neutropenia 36%, neutropenic fever 7%, diarrhea 13% and mucositis 6%. The phase III trial of the FOLFOXIRI regimen versus FOLFIRI was the first randomized study to examine the activity of the combination of all the active drugs for CRC (5-FU, oxaliplatin, irinotecan). There was no statistically significant difference in OS (21.5 vs 19.5 months, p=0.337), TTP (8.4 vs 6.9 months, p=0.17) and RR (43% vs 33.6%, p=0.168). Patients enrolled in the FOLFOXIRI arm had statistically significant higher rates of alopecia (p=0.0001), diarrhea (p=0.001) and neurotoxicity (p=0.001); toxic deaths were similar. Dose reductions and delays in chemotherapy administration were more frequent in the FOLFOXIRI arm and dose intensities were lower. In the randomized phase II trial of the combination of FOLFIRI/bavacizumab versus CAPIRI/bevacizumab, there were no differences in progression free survival (PFS, 10 vs 8.9 months, p=0.85), median OS (25.7 vs 27.5 months, p=0.30) and ORR (45.5% vs 39.8%, p=0.32). However, patients treated in the CAPIRI/bevacizumab arm experienced higher rates of grade 3/4 neutropenic fever (p<0.001), diarrhea (p=0.003) and hand foot syndrome (p=0.003), more chemotherapy delays (p=0.05), dose reductions (p<0.001) and treatment discontinuations due to toxicity (p=0.01). In the analysis of the two randomized trials (609 patients), 52.7% of the patients were >65 years old. There was no correlation between treatment efficacy and age. TTP (8.9 vs 8.4 months, p=0.76), median OS (25 vs 22 months, p=0.214) and 1-year survival rates (72% vs 73.7%) were similar. In the contrary, ORR was higher among younger patients (45.5% vs 34.9%, p=0.008). There were higher death rates among older patients from other causes apart from cancer-related and toxiv deaths (8% vs 1.3%, p=0.018). Serious diarrhea was more frequent in elderly patients that received FOLFIRI or FOLFOXIRI (p=0.005 and p=0.017 respectively), whereas older patients that were treated with FOLFOXIRI and CAPIRI/bevacizumab had diarrhea more frequently compared to those that received FOLFIRI with or without bevacizumab. Regarding the addition of bevacizumab, it does not seem to increase the rates of adverse events in older patients compared to younger ones. Out of the 8 toxic deaths, 7 occurred in elderly patients. In conclusion, the above data define irinotecan as an important component of the treatment of mCRC. Intensive irinotecan-containing regimens should be carefully administered to younger patients who are candidates for metastasectomy. Older patients can be treated with itinotecan-based combinations but not with intensive regimens. FOLFIRI is a reasonable choice for first line treatment in mCRC in elderly patients. CAPIRI should be avoided in this age group due to toxicity-related concerns. Adding bevacizumab to FOLFIRI in patients over 65 years old with mCRC is also a reasonable choice.

Ο ορθοκολικός καρκίνος (ΟΚΚ) αντιπροσωπεύει το 10% όλων των περιπτώσεων καρκίνου, αποτελεί την τρίτη κατά σειρά συχνότητας κακοήθεια στους άντρες και τη δεύτερη στις γυναίκες. Η διάμεση επιβίωση του μεταστατικού ΟΚΚ χωρίς καμία θεραπεία, είναι περίπου 6 μήνες. O συνδυασμός 5-FU/LV ήταν η θεραπεία εκλογής για δεκαετίες, με μικρό κλινικό όφελος Η διαθεσιμότητα των νεότερων παραγόντων (ιρινοτεκάνη , οξαλιπλατίνη , bevacizumab , cetuximab , panitumumab), έχει αυξήσει τη συνολική επιβίωση από 12 σε 21-22 μήνες. Η ιρινοτεκάνη, υδατοδιαλυτό παράγωγο της καμπτοθεκίνης, εμφανίζει σημαντική δραστικότητα στον ΟΚΚ. Το 70% των περιπτώσεων ΟΚΚ αναπτύσσεται μετά την ηλικία των 65 ετών και σχεδόν το 40% σε ασθενείς > 75 ετών, ενώ η μέση ηλικία διάγνωσης είναι τα 71 έτη. Τα διαθέσιμα στοιχεία δείχνουν ότι λιγότεροι ηλικιωμένοι ασθενείς αντιμετωπίζονται με τους νεότερους παράγοντες σε σύγκριση με ασθενείς νεότερης ηλικίας. Λόγω του μικρού αριθμού των ηλικιωμένων ασθενών που συμμετέχουν σε κλινικές μελέτες τα στοιχεία για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας είναι ελάχιστα και προέρχονται κυρίως από αναλύσεις υποομάδων και συγκεντρωτικές αναλύσεις μεγάλων μελετών φάσης ΙΙΙ. Στόχος της παρούσας διατριβής είναι η διερεύνηση του ρόλου της Ιρινοτεκάνης στη θεραπευτική στρατηγική του μεταστατικού ΟΚΚ (ο βέλτιστος τρόπος χορήγησης σε συνδυασμό με φλουοροπυριμιδίνες, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της θεραπείας με βάση την Ιρινοτεκάνη και τέλος η σύγκριση ασφάλειας και αποτελεσματικότητας των συνδυασμών με βάση την Ιρινοτεκάνη σε ασθενείς > 65 ετών σε σχέση με τους νεότερους). Διενεργήθηκαν διαδοχικές μελέτες φάσης Ι ΙΙ και ΙΙΙ, για τον προσδιορισμό της ασφάλειας, της αποτελεσματικότητας και της ιδανικής στρατηγικής χορήγησης της Ιρινοτεκάνης στον ΟΚΚ. Ακολούθησε ανάλυση βασισμένη στην ηλικία των > 65 ετών, των δύο τυχαιοποιημένων μελετών, συγκρίνοντας την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των συνδυασμών με βάση την Ιρινοτεκάνη στους ηλικιωμένους σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς.Στις μελέτες εντάχτηκαν ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία. Στη μελέτη φάσης I, το επίπεδο MTD βρέθηκε να είναι 5 -FU 600 mg/m2/ημέρα τις ημέρες 1-4, και CPT-11 350 mg/m2 την ημέρα 4. Δοσοπεριοριστικές τοξικότητες ήταν η εμπύρετη ουδετεροπενία, η ουδετεροπενία, η διάρροια και η βλεννογονίτιδα, με ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης(RR) 22%. H μελέτη φάσης ΙΙ του συνδυασμού FOLFIRI, έδειξε ότι πρόκειται για αποτελεσματική και καλά ανεκτή θεραπεία 1ης γραμμής στον μεταστατικό ΟΚΚ. Παρατηρήθηκε RR 45%, διάμεσο TTP 8 μήνες, επιβίωση ενός έτους 63.5%, με σοβαρές τοξικότητες, την ουδετεροπενία 36%, εμπύρετη ουδετεροπενία 7%, διάρροια 13 % και βλενογονίτιδα 6%. H μελέτη φάσης ΙΙΙ, του συνδυασμού FOLFOXIRI έναντι του FOLFIRI, η πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης της αποτελεσματικότητας του συνδυασμού όλων των δραστικών φαρμάκων για τον ΟΚΚ (CPT-11, L-OHP, 5-FU και LV). Δεν αποδεικνύει κανένα πλεονέκτημα του συνδυασμού FOLFOXIRI έναντι του FOLFIRI. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη διάμεση OS (21.5 έναντι 19.5 μήνες, p= 0.337), το TTP (8,4 έναντι 6,9 μήνες, p=0,17) και το RR (43% έναντι 33,6%, p=0.168). Οι ασθενείς στο FOLFOXIRI είχαν σημαντικά υψηλότερη συχνότητα σοβαρής αλωπεκίας (p = 0.0001), διάρροιας (p=0,001) και νευροαισθητηριακών διαταραχών (p=0,001), με ίδιο ποσοστό τοξικών θανάτων. Οι μειώσεις δόσεων και οι καθυστερήσεις θεραπείας ήταν σημαντικά συχνότερες στο FOLFOXIRI με αποτέλεσμα χαμηλότερα ποσοστά έντασης δόσεων. Στην τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ, του συνδυασμού FOLFIRI/Bevacizumab έναντι του CAPIRI/ Bevacizumab, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο σχημάτων , στο διάμεσου PFS (10 έναντι 8,9 μήνες, p=0.85), τη διάμεση OS ( 25,7 έναντι 27,5 μήνες p=0.30) και τη συνολική ανταπόκριση (45,5% έναντι 39.8% p=0.32). Οι ασθενείς όμως που αντιμετωπίστηκαν με CAPIRI/Bev παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερη βαθμού 3/4 εμπύρετη ουδετεροπενία (p<0.001), διάρροια (p=0.003) και ερυθροδυσαισθησία παλαμών-πελμάτων (p=0.03) καθώς και σημαντικά συχνότερα καθυστερήσεις θεραπείας (p=0.05), μείωση δόσεων (p<0.001) και διακοπή θεραπείας λόγω τοξικότητας (p=0.01). Στην ανάλυση των δύο τυχαιοποιημένων μελετών (609 ασθενείς), με βάση την ηλικία των > 65 ετών, το ποσοστό των ηλικιωμένων ασθενών ήταν 52.7%. Δεν διαπιστώθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ αποτελεσματικότητας της θεραπείας και ηλικίας. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ νεότερων και ηλικιωμένων αναφορικά με διάμεσο TTP (8.9 έναντι 8.4 μήνες, p=0.76), διάμεση OS (25 έναντι 22 μήνες, p=0.214) και επιβίωση ενός έτους (72% έναντι 73.7%). Αντίθετα διαπιστώθηκε σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό αντικειμενικών ανταποκρίσεων στους νεότερους ασθενείς (45.5% έναντι 34.9%, p=0.008). Διαπιστώθηκε σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό θανάτων στους ηλικιωμένους από άλλες αιτίες, εκτός νόσου και τοξικών θανάτων (8% έναντι 1.3%, p=0.018). Σοβαρή διάρροια παρατηρήθηκε συχνότερα στους ηλικιωμένους που έλαβαν FOLFIRI ή FOLFOXIRI (p=0,005 και p=0,017 αντίστοιχα), ενώ οι ηλικιωμένοι που έλαβαν FOLFOXIRI και CAPIRI/Bevacizumab παρουσίασαν συχνότερα διάρροια σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν FOLFIRI με ή χωρίς Bevacizumab. Όσο αφορά τη προσθήκη του Bevacizumab, δεν φαίνεται να αυξάνει την επίπτωση των δυσμενών γεγονότων στους ηλικιωμένους σε σχέση με τους νεότερους. Από τους 8 τοξικούς θανάτους οι 7 συνέβησαν στους ηλικιωμένους.Συμπερασματικά, τα ως άνω δεδομένα καθορίζουν την Ιρινοτεκάνη ως βασικό συστατικό στη θεραπεία του μεταστατικού ΟΚΚ. Τα εντατικοποιημένα σχήματα με Ιρινοτεκάνη πρέπει να χορηγούνται με προσοχή και μόνο σε «νέους» ασθενείς υποψήφιους για μεταστασεκτομή. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορούν να λάβουν θεραπεία με συνδυασμούς με βάση την Ιρινοτεκάνη αλλά όχι τα εντατικοποιημένα σχήματα λόγω αυξημένης τοξικότητας. Ο συνδυασμός FOLFIRI είναι μια λογική επιλογή χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής στον μεταστατικό ΟΚΚ στους ηλικιωμένους. Ο συνδυασμός CAPIRI πρέπει να αποφεύγεται στους ηλικιωμένους λόγω των ανησυχιών για την ασφάλεια του και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο του FOLFIRI. Η προσθήκη Bevacizumab στο FOLFIRI στους ασθενείς > 65 ετών με μεταστατικό ΟΚΚ είναι μια λογική επιλογή.